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CAR-T療法最新重磅突破！體外T細(xì)胞擴(kuò)增時(shí)間有望縮短10倍！

2018-01-16 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：在個(gè)體化T細(xì)胞治療中快速產(chǎn)生治療相關(guān)數(shù)量的功能性T細(xì)胞是一個(gè)挑戰(zhàn)，這項(xiàng)研究表明APC-ms為滿足這一需求提供了一個(gè)進(jìn)步。

 　　CAR-T療法在2017年獲得了無數(shù)的贊譽(yù)，被人們稱為最有希望攻克癌癥的療法之一。然而CAR-T技術(shù)依舊存在著很多受限的地方，體外CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增就是一難點(diǎn)。而在最新發(fā)布的《Nature》上面，這一困難有望被克服！

 
　　CAR-T療法作為新興治療方法獲得無數(shù)專家認(rèn)可和青睞。然而受限于諸多技術(shù)，CAR-T療法依舊有著諸多不足。
 
　　在CAR-T治療過程中，有一個(gè)步驟是將患者體內(nèi)的T細(xì)胞在體外進(jìn)行擴(kuò)增，達(dá)到符合治療要求的細(xì)胞數(shù)量，然而這個(gè)過程受限于技術(shù)，其時(shí)間占比很長。然而這個(gè)問題，有望得到解決！
 
　　CAR-T療法全過程
 
　　發(fā)表在最新的《NatureBiotechnology》上面的一篇名為“Scaffoldsthatmimicantigen-presentingcellsenableexvivoexpansionofprimaryTcells.”文章就為我們揭開了一條嶄新的道路：通過新的體外模仿抗原提成細(xì)胞的系統(tǒng)，可以使CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增速度大大提升！是原有速度的10倍！
 
　　在此篇文章中描述了一個(gè)模仿天然抗原提呈細(xì)胞（APCs）的系統(tǒng)，該系統(tǒng)由介孔二氧化硅微棒支持流體脂質(zhì)雙層組成。
 
　　脂質(zhì)雙分子層提供了T細(xì)胞受體刺激和共刺激的膜結(jié)合信號(hào)，而微棒能夠緩釋可溶性旁分泌信號(hào)。使用抗CD3，抗CD28和白細(xì)胞介素-2，該研究顯示APC模擬支架（APC-ms）與商業(yè)擴(kuò)增逐（Dynabeads）相比，促進(jìn)了原代小鼠和人T細(xì)胞的多至10倍的多克隆擴(kuò)增！
 
　　擴(kuò)展的效率取決于刺激信號(hào)的密度和起始培養(yǎng)物中的物質(zhì)的含量。單次刺激后，APC-ms使得稀有細(xì)胞毒性T細(xì)胞亞群的抗原特異性擴(kuò)增比2周后的自體單核細(xì)胞來源的樹突細(xì)胞大得多。APC-MS支持比Dynabeads多5倍的再刺激的CD19CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增，在異種移植淋巴瘤模型中具有相似的功效。
 
　　基于T細(xì)胞的療法是治療各種疾病未來發(fā)展的方法之一，并且已經(jīng)顯示出在治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中前所未有的臨床成功案例。然而，功能性T細(xì)胞的快速體外擴(kuò)增仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，T細(xì)胞是過繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）的關(guān)鍵步驟。T細(xì)胞激活需要三個(gè)信號(hào)：（1）T細(xì)胞受體（TCR）刺激，（2）共刺激，（3）促生存細(xì)胞因子。在體內(nèi)，這些信號(hào)由抗原呈遞細(xì)胞（APC）提供，其以特定的時(shí)空模式將這些提示呈現(xiàn)給T細(xì)胞。
 
　　目前已經(jīng)開發(fā)出各種方法用于擴(kuò)大ACT的體外T細(xì)胞。其中，合成人工APC（aAPC）對(duì)于多克隆T細(xì)胞擴(kuò)增特別方便。目前，用CD3（αCD3;TCR刺激）和CD28（αCD28;共刺激信號(hào)）的活化抗體功能化的商業(yè)微株（Dynabeads）代表了最常用的和臨床相關(guān)的合成系統(tǒng)之一。這些株促進(jìn)多克隆T細(xì)胞激活與外源性白細(xì)胞介素-2（IL-2）補(bǔ)充。盡管這些培養(yǎng)物為T細(xì)胞提供了三種關(guān)鍵信號(hào)，但是這些信號(hào)的呈現(xiàn)背景并不代表它們?nèi)绾伪籄PC自然呈遞。這可能導(dǎo)致T細(xì)胞擴(kuò)張速度不理想，功能受限或功能失調(diào)的T細(xì)胞產(chǎn)物。
 
　　另外，這些株是不可降解的，并且在輸注之前必須與細(xì)胞產(chǎn)物分離，這增加了成本和制造上的困難，而且它們不適合于提供更大的共刺激信號(hào)，而這對(duì)于產(chǎn)生高功能治療性T細(xì)胞可能是重要的。自體單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞（moDCs）代表另一種用于原初和記憶T細(xì)胞的抗原特異性擴(kuò)增的共同系統(tǒng)。雖然擴(kuò)大的T細(xì)胞產(chǎn)品在癌癥中已經(jīng)顯示出臨床成功，但是由于長時(shí)間的細(xì)胞生產(chǎn)程序，供體moDC中的高度可變性以及常規(guī)再刺激的需要，使得moDCs的使用受到限制。
 
　　對(duì)于多克隆T細(xì)胞擴(kuò)增，附著激活針對(duì)CD3（αCD3）和CD28（αCD28）的抗體（左）。對(duì)于抗原特異性T細(xì)胞擴(kuò)增，附著有肽的MHC（pMHC）和αCD28（右）。在這兩個(gè)，IL-2隨著時(shí)間推移釋放，導(dǎo)致旁分泌遞送至局部T細(xì)胞
 
　　而在本次文章中，描述了在高比表面介孔二氧化硅微棒（MSR）上形成的由支持的脂質(zhì)雙層（SLB）組成的復(fù)合材料的發(fā)展。
 
　　SLB能夠在流體脂質(zhì)雙層上以預(yù)定密度呈現(xiàn)T細(xì)胞活化線索的組合。已經(jīng)使用功能化的SLB來研究T細(xì)胞活化和信號(hào)傳導(dǎo)，并且已經(jīng)將MSR用于藥物遞送和疫苗接種。
 
　　MSR-SLBs促進(jìn)了可溶性信號(hào)向鄰近T細(xì)胞的持續(xù)旁分泌釋放，并且在官能化之后，使得表面和可溶性信號(hào)在T細(xì)胞中呈現(xiàn)類似于天然APC的情況。在細(xì)胞培養(yǎng)中，三維支架，這些由T細(xì)胞活化線索功能化的MSR-SLBs構(gòu)成的支架被稱為APC模擬支架（APC-ms）.APC-ms促進(jìn)了原代小鼠和人T的更多的多克隆和抗原特異性擴(kuò)增細(xì)胞和CD19CAR-T細(xì)胞，并且代表了一種靈活和可調(diào)諧的平臺(tái)技術(shù)，可以使ACT的高功能T細(xì)胞迅速擴(kuò)張。
 
　　從MSRs制備APC-ms的過程
 
　　研究人員展示了一種多功能材料，以模仿自然條件下機(jī)體向T細(xì)胞呈現(xiàn)表面和可溶性提示。高縱橫比的顆粒被用來形成APC-ms，這與大多數(shù)先前描述的合成aAPC材料形成對(duì)比。這些顆粒自發(fā)形成高表面積的三維支架，浸潤T細(xì)胞重塑形成致密的細(xì)胞材料簇，創(chuàng)造一個(gè)微環(huán)境，其中T細(xì)胞位于靠近材料。
 
　　由于更多的T細(xì)胞可能與每個(gè)單獨(dú)的桿相互作用（長約70μm，直徑約4.5μm），桿的相對(duì)較大的尺寸和較高的縱橫比可能有助于形成在APC-ms與Dynabead培養(yǎng)物中觀察到的較大的簇）比較小的球形Dynabeads（4.5μm直徑）。這些集群在APC-ms中的持久性取決于表面提示密度和文化中的材料數(shù)量，這可能有助于不同的在各種APC-ms條件下觀察到的表型。
 
　　在本研究中，研究人員顯示將IL-2加載到APC-ms中優(yōu)于將相同量的IL-2作為可溶性團(tuán)塊添加到培養(yǎng)基中。這與以前的工作是一致的，這表明以旁分泌的方式將細(xì)胞因子如IL-2遞送至T細(xì)胞增強(qiáng)了細(xì)胞因子的效應(yīng)。
 
　　當(dāng)前合成的aAPC系統(tǒng)強(qiáng)調(diào)通過靜態(tài)，高密度的TCR聚集和隨后的T細(xì)胞活化刺激。該研究表明通過呈現(xiàn)T細(xì)胞刺激整個(gè)流體脂質(zhì)雙層表面，模擬這些提示如何在APC質(zhì)膜呈現(xiàn)，相對(duì)較低的表面提示密度可以促進(jìn)更多快速擴(kuò)張速度并產(chǎn)生具有更多功能和更少耗盡表型的T細(xì)胞。TCR的聚集僅僅是動(dòng)態(tài)過程中的一個(gè)步驟，并且不僅用于增強(qiáng)T細(xì)胞激活，而且還用于限制TCR信號(hào)的持續(xù)時(shí)間以防止T細(xì)胞過度刺激。
 
　　重新刺激的19BBzCAR-T細(xì)胞在播散性淋巴瘤異種移植模型中的體內(nèi)功效
 
　　在多克隆小鼠T細(xì)胞擴(kuò)增研究中，APC-ms促進(jìn)了顯著的CD8偏倚傾斜，其程度取決于特定的APC-ms制劑。這與先前觀察到的IL-2旁分泌遞送增強(qiáng)增殖一致的小鼠CD8+T細(xì)胞，但在小鼠CD4+T細(xì)胞中促進(jìn)活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。相比之下，呈現(xiàn)更高量的T細(xì)胞刺激的制劑促進(jìn)了多克隆人T細(xì)胞擴(kuò)增中大量的CD4偏差傾向，而較低量的T細(xì)胞刺激促進(jìn)了更均衡的CD4:CD8比率。與此觀察一致，用APC-ms擴(kuò)增的人CD19CAR-T細(xì)胞（19BBzT細(xì)胞）保留了更平衡的CD4-CD8比率，與起始群體相似，而與Dynabeads擴(kuò)增的19BBzT細(xì)胞經(jīng)歷了大量的CD4-偏差傾斜。在小鼠和人類T細(xì)胞之間觀察到的CD8與CD4偏差的差異可能表明小鼠和人類生物學(xué)的根本差異。對(duì)這更好的理解可以使材料制劑將混合的T細(xì)胞種群偏向特定的CD4與CD8的比例，最近證明該性質(zhì)對(duì)于過繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞的功能是十分重要的。
 
　　罕見的抗原特異性T細(xì)胞群的擴(kuò)大是各種疾病治療中的關(guān)鍵但是具有挑戰(zhàn)性的步驟。盡管自體moDCs代表了擴(kuò)大抗原特異性T細(xì)胞的金標(biāo)準(zhǔn)，但是需要以供體特異性的方式分離和培養(yǎng)moDCs增加了制造T細(xì)胞產(chǎn)品所需的資源和成本。捐助者與捐助者的高度差異也使得對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化具有挑戰(zhàn)性，甚至相同的T細(xì)胞亞群的初始頻率和相對(duì)容易擴(kuò)大也可能大不相同。在單次刺激后，APC-ms在培養(yǎng)1周后促進(jìn)與moDCs相似的稀有T細(xì)胞亞群的抗原特異性擴(kuò)增，但是在培養(yǎng)的第二周，在moDC培養(yǎng)物中觀察到下降，觀察到顯著增加在同一時(shí)期在APC-MS文化。雖然這一觀察結(jié)果的確切原因尚不清楚，但與APC-ms抗原呈遞持續(xù)性的差異有關(guān)，與僅瞬時(shí)存在外源的活性moDC相比，抗原呈遞的持續(xù)時(shí)間受其降解動(dòng)力學(xué)控制裝載的短肽。使用moCs的方案通常涉及多重再刺激以促進(jìn)實(shí)質(zhì)性富集罕見的T細(xì)胞亞群。
 
　　在個(gè)體化T細(xì)胞治療中快速產(chǎn)生治療相關(guān)數(shù)量的功能性T細(xì)胞是一個(gè)挑戰(zhàn)，這項(xiàng)研究表明APC-ms為滿足這一需求提供了一個(gè)進(jìn)步。APC-ms代表多功能材料平臺(tái)，其比廣泛使用的T細(xì)胞擴(kuò)增系統(tǒng)（例如，Dynabeads和moDC）促進(jìn)更有效的多克隆和抗原特異性細(xì)胞擴(kuò)增。APC-ms是一種模塊化的平臺(tái)技術(shù)，可以適應(yīng)不同的線索，改變提示線索的空間和時(shí)間環(huán)境。例如，可以改變MSR性質(zhì)來調(diào)整支架微環(huán)境或降解動(dòng)力學(xué)。脂質(zhì)制劑可以改變以調(diào)整SLB的穩(wěn)定性，流動(dòng)性或表面提示分區(qū)，或者通過不同的化學(xué)物質(zhì)使線索附著。預(yù)計(jì)未來的APC-ms迭代可能會(huì)提供更多的表面和可溶性信號(hào)，從而為ACT產(chǎn)生進(jìn)一步優(yōu)化的T細(xì)胞。
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