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諾貝爾獎得主患胰腺癌 免疫療法讓他多活了四年

2018-01-08 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：而他的研究成果應(yīng)用于臨床后，開創(chuàng)了“細胞免疫療法”，并已經(jīng)逐漸成為繼手術(shù)、放、化療后的第四種癌癥治療策略。

 　　諾貝爾獎得主斯坦曼在2007年確診胰腺癌后，積極嘗試自己發(fā)明的細胞免疫療法，生命從預(yù)期的數(shù)月延長至4年。而喬布斯所患的胰腺癌致死率比前者要低，最初錯誤的“自我治療”是導(dǎo)致病情延誤、惡化的重要原因。

 
　　2011年10月6日，蘋果公司前CEO史蒂芬?喬布斯(SteveJobs)罹患胰腺癌病逝，這位曾經(jīng)“改變了世界”的科技天才英年早逝，不禁讓世人扼腕嘆息；而此前，9月30日美國科學(xué)家拉爾夫?斯坦曼(RalphSteinman)也因該病去世。三天后，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，其榮膺本年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。這位最先發(fā)現(xiàn)“樹突狀細胞”并在生命最后時刻利用該研究成果與癌癥抗爭的免疫學(xué)家，沒能親耳聽到自己獲獎的喜訊，更是讓人深感惋惜！
 
　　癌癥之王
 
　　喬布斯與斯坦曼所患的胰腺癌，是目前致死率最高的惡性腫瘤之一，臨床上該病的致死率可達95%，確診該病后能夠存活五年的患者十分罕見(<5%)，因此胰腺癌又被稱作“癌癥之王”。此前，罹患此病的不乏男高音帕瓦羅蒂、影星帕特里克(《人鬼情未了》男主演)等名人。
 
　　人體的胰腺兼具內(nèi)外分泌作用。胰腺的主要實體負責(zé)產(chǎn)生消化酶，是胰腺的“外分泌部”。在胰臟周圍如島嶼般散狀分布著許多細胞群，被稱為胰島。胰島所產(chǎn)生的胰島素、胰高血糖素等控制糖的代謝，屬于“胰島內(nèi)分泌部”。
 
　　喬布斯在2003年診斷出患有“胰島細胞腫瘤”當(dāng)屬“胰腺內(nèi)分泌腫瘤”，并非致死率更高的“胰腺外分泌腫瘤”。該病癥病情發(fā)展緩慢，能夠存活數(shù)年的患者不在少數(shù)，但是胰島細胞腫瘤一旦轉(zhuǎn)移，病情就會迅速惡化。胰島細胞腫瘤的發(fā)病率在胰腺癌中非常稀少，事實上，喬布斯所患癌癥的腫瘤基因也十分罕見，全世界尚不足二十人；而斯坦曼所患的病癥為“胰腺外分泌型腫瘤”，該病患者的存活期往往只有數(shù)月。臨床上所說的胰腺癌的高致死率也是指后者。
 
　　造成胰腺癌如此高的致死率，主要原因在于，臨床上病情診斷的往往滯后和治療手段的比較匱乏。
 
　　胰腺癌不同于肺癌、結(jié)腸癌等其他癌癥，病人在患病初期沒有顯著的特別癥狀。當(dāng)出現(xiàn)黃疸、體重迅速減輕等并發(fā)癥時，往往實體瘤已經(jīng)形成，癌細胞開始擴散。目前，臨床上主要以CT等影像技術(shù)進行診斷，由于胰腺位于小腹深處，早期發(fā)現(xiàn)癌變組織難度頗大。目前，胰腺癌的治療主要采取手術(shù)切除和放、化療等常規(guī)手段。由于胰腺位于人體小腹，與胃、十二指腸等器官鄰近，手術(shù)清除腫瘤難度極大。而采取吉西他濱等藥物化療，既會造成“肝毒性”副作用，又會抑制人體免疫力，引起其他并發(fā)癥。
 
　　斯坦曼在2007年確診胰腺癌后，積極嘗試基于樹突狀細胞的治療性疫苗(DC疫苗)。借助這種“細胞免疫療法”，他的生命從預(yù)期的數(shù)月延長至4年。而喬布斯所患的“胰島細胞腫瘤”并非致死率更高的“胰腺外分泌腫瘤”，雖經(jīng)手術(shù)切除胰腺、肝臟移植手術(shù)，卻最終因并發(fā)癥去世。倘若單純從醫(yī)學(xué)的角度說，斯坦曼與病魔抗爭的4年，與喬布斯存活的8年相比，前者的治療更為成功。
 
　　兩種自我治療
 
　　最新出版的《喬布斯傳》(微博)披露：2003年10月，喬布斯在例行的體檢中診斷出“胰腺癌”，此后的進一步診斷表明：其所患病癥為“胰島細胞腫瘤”(胰島內(nèi)分泌腫瘤)，而非致死率更高的胰島外分泌腫瘤。但是，這位著名的素食主義者曾一度拒絕手術(shù)治療，自作主張地服用果汁、中草藥，甚至用針灸進行自我治療。直到大半年后，當(dāng)他真正意識到癌癥最終會奪去他生命的時候，才于2004年7月在斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受“Whipple手術(shù)”。從當(dāng)時的情況看，手術(shù)非常成功，喬布斯也于當(dāng)年9月份就重新回到了蘋果公司。
 
　　2008年，iPhone3G的發(fā)布大會上喬布斯顯得異常消瘦、憔悴。蘋果公司官方曾輕描淡寫地宣稱喬布斯僅僅是受到“常見細菌感染”。直到2009年1月，喬布斯最終自己承認，體重的減輕源于體內(nèi)激素失衡，并需要進一步治療。4月喬布斯接受了肝臟移植手術(shù)，由于腫瘤患者并非肝移植的絕對適應(yīng)人群，人們猜測“肝臟移植”表明喬布斯體內(nèi)的癌細胞已經(jīng)開始擴散。術(shù)后，喬布斯長期服用免疫抑制劑，導(dǎo)致免疫力低下，最終因為移植手術(shù)的并發(fā)癥而去世?，F(xiàn)在看來喬布斯最初不專業(yè)的“自我治療”，是導(dǎo)致病情延誤、惡化的主要原因。
 
　　斯坦曼作為一名免疫學(xué)家，2007年發(fā)現(xiàn)患有胰腺癌后，面對臨床上治療手段匱乏的窘境，他回到了其所擅長的領(lǐng)域——免疫學(xué)。斯坦曼深信：利用其先前發(fā)現(xiàn)的樹突狀細胞，激發(fā)自身的免疫力，依靠后者去清除腫瘤。在他的實驗室里常常聚集著來自羅氏、基因泰克等制藥公司的腫瘤專家。斯坦曼與這些專家像討論實驗一樣，坦然地談?wù)撟约旱牟∏椋粩嗾{(diào)整著治療策略。除了接受常規(guī)的藥物化療外，斯坦曼積極嘗試三種基于樹突狀細胞的DC疫苗。
 
　　雖然斯坦曼最終沒能治愈他的癌癥，但是作為一名免疫學(xué)家，他用自己的研究成果，將生命由預(yù)期的數(shù)月延長到四年，這在臨床上不能不說是個奇跡。
 
　　免疫系統(tǒng)的“始動者”
 
　　作為免疫學(xué)家的斯坦曼，他的第一個工作其實是個內(nèi)科醫(yī)生。1968年，斯坦曼畢業(yè)于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院后，曾短暫地就職于麻省醫(yī)院。在臨床實踐中，他注意到接種過肺結(jié)核疫苗的人，在結(jié)核毒素皮試時會顯現(xiàn)陽性。這是一個常見的免疫應(yīng)答反應(yīng)。但是，斯坦曼則試圖進一步搞清免疫反應(yīng)的過程細節(jié)?？乖侨绾螁用庖邞?yīng)答？這個問題其實已經(jīng)涉及到免疫學(xué)研究的核心內(nèi)容——機體是如何識別自我和非我，即“抗原遞呈”。
 
　　由于當(dāng)時科學(xué)界普遍認為，巨噬細胞與抗原遞呈有關(guān)，于是，斯坦曼師從洛克菲勒大學(xué)的庫恩教授(ZanvilCohn)進行博士后研究，后者是免疫學(xué)上研究巨噬細胞的先驅(qū)性人物。斯坦曼在研究中發(fā)現(xiàn)：小鼠的脾細胞混合物能夠刺激羊的紅細胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，這也是首次在體外激活免疫應(yīng)答。但是單純的淋巴細胞，包括巨噬細胞又不具有這樣的功能。到底誰才是真正免疫系統(tǒng)的“始動者”呢？
 
　　斯坦曼做了一個既簡單又重要的實驗，用相差顯微鏡觀察脾細胞混懸液。結(jié)果他發(fā)現(xiàn)了一種形態(tài)呈放射狀的細胞。由于它不同于已發(fā)現(xiàn)的所有淋巴細胞，所以斯坦曼將其命名為“樹突狀細胞”，此后，斯坦曼又在血液和外周免疫器官發(fā)現(xiàn)了樹突狀細胞，并大膽推測它可能就是負責(zé)抗原呈遞，激活免疫應(yīng)答的細胞。1973年斯坦曼將自己的研究成果發(fā)表在《實驗醫(yī)學(xué)雜志》上。
 
　　由于樹突狀細胞的數(shù)量只占到脾細胞的1%，當(dāng)時科學(xué)界并不認可斯坦曼的發(fā)現(xiàn)。甚至猜測，樹突狀細胞也許只是培養(yǎng)皿上的“贗象”。為此，斯坦曼設(shè)計了詳細的樹突狀細胞的純化流程。并且發(fā)明了利用小鼠和人的祖細胞，體外制備樹突狀細胞的方法。此后的研究表明，樹突狀細胞能夠大量表達抗原遞呈分子。因此，它誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的能力，是巨噬細胞的一百倍。這時候人們才發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞的重要性，原來它才是機體的專職抗原遞呈細胞。
 
　　斯坦曼深信：利用其先前發(fā)現(xiàn)的樹突狀細胞，激發(fā)自身的免疫力，依靠后者去清除腫瘤。
 
　　來自腫瘤的DC疫苗
 
　　健康的人體其實也含有癌細胞，但在正常的生理條件下，免疫系統(tǒng)遏制癌細胞的生長使其不能形成腫瘤。一旦機體的免疫系統(tǒng)不能識別腫瘤抗原，那么癌變就會迅速發(fā)生。從這個意義上說，癌癥也是一種免疫疾病。
 
　　既然樹突狀細胞具有抗原遞呈作用，如果讓樹突狀細胞負載腫瘤抗原，將癌變的信息傳達給免疫系統(tǒng)，那么，就有可能依靠人體自身的免疫能力去治療癌癥。這便是DC疫苗(樹突狀細胞疫苗)的治療原理。
 
　　斯坦曼生前至少嘗試過兩種基于樹突狀細胞的DC疫苗。使用的樹突狀細胞和腫瘤抗原均是從其體內(nèi)分離得到。所不同的是，一種抗原是直接來自腫瘤組織短肽。另外一種則是腫瘤細胞的RNA表達后生成抗原。實驗結(jié)果表明：注射了這種來自于腫瘤的DC疫苗后，斯坦曼體內(nèi)的免疫反應(yīng)確實發(fā)生了變化。約占到總數(shù)8%的淋巴都以腫瘤細胞作為靶點進行攻擊。
 
　　斯坦曼的實驗只有他自己一個受試者，在科學(xué)上不具統(tǒng)計學(xué)意義。但是，這種先驅(qū)性的工作至少表明，DC疫苗在治療“癌癥之王”上可能很有希望。
 
　　放眼當(dāng)下，腫瘤免疫細胞治療已有二十年的歷史了，前后技術(shù)發(fā)展已經(jīng)大概可以分為四個代次。從第一代LAK細胞，第二代：CIK，NK，第三代：DC-CIK，CTL，到現(xiàn)在靶向性明確的CAR-T。而最具前景價值的當(dāng)屬CAR-T，被福布斯雜志評為“它治愈了癌癥”。CAR-T技術(shù)殺瘤效果非常強大，強大到可以消除體內(nèi)7.8磅的瘤負荷，也就是3-4公斤的腫瘤。它可以把這些腫瘤細胞完全清除掉，但在短時間內(nèi)大量清除腫瘤細胞的時候，會造成我們稱之為“融瘤效應(yīng)”的作用，一下子在局部消融掉大量腫瘤細胞，會在局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，釋放出大量的細胞因子，叫作“細胞因子風(fēng)暴”，會造成臟器的功能的衰竭。在臨床試驗上，“細胞因子風(fēng)暴”造成臟器功能的衰竭，導(dǎo)致死亡已經(jīng)有數(shù)例的報告了，這也是CAR-T治療計劃正在攻克的難點之一。相對來講，DC-CIK細胞治療由于其安全性及良好的殺瘤效果，成為當(dāng)下細胞免疫治療的主流。
 
　　斯坦曼作為一名免疫學(xué)家，發(fā)現(xiàn)了樹突狀細胞及其生物功能，建立了完整的技術(shù)體系，被尊稱為“樹突狀細胞之父”。而他的研究成果應(yīng)用于臨床后，開創(chuàng)了“細胞免疫療法”，并已經(jīng)逐漸成為繼手術(shù)、放、化療后的第四種癌癥治療策略。
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