包括基因治療在內(nèi)的精準醫(yī)療不斷受到各界的關(guān)注，今天我們有幸采訪到世界上第一個進入市場的基因治療創(chuàng)新藥（抗腫瘤“今又生”）的發(fā)明人和技術(shù)產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)導(dǎo)人張維維博士。“今又生”是中國SFDA于2003年率先全球基因治療領(lǐng)域批準的國家一類新藥。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：張博士，您好！感謝您在百忙之中抽出時間接受轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)的訪談。據(jù)了解您是世界上第一個進入市場的基因治療藥（“今又生”）的發(fā)明人和技術(shù)產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)導(dǎo)人，能跟我們介紹一下基因治療新藥的研發(fā)歷史、現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢嗎？
張維維博士：狹義地說，基因治療是指通過載體將人或其他來源的功能性基因序列或有治療作用的重組基因裝置導(dǎo)入人體靶細胞以糾正基因的缺陷或改變基因表達及結(jié)果，從而達到干預(yù)或治療疾病的目的。是一種需要多門專業(yè)整合的生物醫(yī)學(xué)高技術(shù)，主要針對那些對人類健康威脅嚴重的疾病。
總結(jié)下來，基因治療新藥研發(fā)可以大致分為三個階段：1990-2002年，各種轉(zhuǎn)導(dǎo)方式和適應(yīng)癥選擇的研發(fā)和臨床試驗；2003-2012年，世界第一個基因治療藥批準上市到第二個藥批準上市；2013以來，基因治療藥物更為安全、有效、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，市場的接受度更加深入廣泛。
1990年：美國FDA批準基因治療第一個臨床試驗，重組腺苷脫氨酶（ADA）逆轉(zhuǎn)錄病毒治療由于腺苷脫氨酶缺陷所致的重癥聯(lián)合免疫缺陷（ADA-SCID）；
1999年：美國基因治療臨床試驗事故，JesseJelsinger死于重組人鳥胺酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶腺病毒（AdOTC）治療鳥胺酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥（OrnithineTrans-CarboxylaseDeficiency，OTCD）；
2002年：臨床證實重組逆轉(zhuǎn)錄病毒在給藥10年后受試者患白血?。?/div>
2003年：中國SFDA批準重組人P53腺病毒注射液Adp53（商品名“今又生“）與放化療聯(lián)合用于治療頭頸部腫瘤；
2004年：中國SFDA批準早一區(qū)E1B突變型溶瘤腺病毒H101（安科瑞）；
2010年：重組AAV用于治療視網(wǎng)膜病變?nèi)〉妹黠@臨床效果；
2011年：重組AAV用于表達血友病FIX因子也得較理想的臨床效果；
2012年：歐洲EMA批準重組人脂蛋白酶腺相關(guān)病毒AAV1（Glybera）；
2015年：美國FDA批準T-VEC溶瘤免疫病毒（Imlygic）。
目前已經(jīng)有三個正式上市的基因治療藥：2003年，中國SFDA批準重組人P53腺病毒注射液Adp53（今又生）；2012年，歐洲EMEA批準重組人脂蛋白酶腺相關(guān)病毒AAV1（Glybera）；2015年，美國FDA批準重組人粒細胞，巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）單純皰疹病毒（HSV1），也稱T-VEC溶瘤免疫療法（Imlygic）。
國際基因治療新藥研發(fā)的趨勢主要分兩個方面的內(nèi)容：
一個是體內(nèi)基因治療，基因載體介導(dǎo)的異源性基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、編輯、表達、修飾、功能調(diào)理等；主要是重組病毒載體、質(zhì)?；蚝怂崞危约跋嚓P(guān)的蛋白或脂質(zhì)體復(fù)合物等。重組病毒載體主要有RNA和DNA病毒類型，都是上世紀90年大批創(chuàng)新型重組病毒載體的進一步優(yōu)化、升級、實用化。例如，慢病毒（Lenti），腺病毒（Ad），腺相關(guān)病毒（AAV），單純皰疹病毒（HSV），痘苗病毒（Vaccinia）等。最近，美國新批準T-VEC單純皰疹重組病毒治療黑色素瘤，掀起國內(nèi)外免疫激活治療性重組病毒和溶瘤病毒基因治療新藥研發(fā)的浪潮。
另一個是離體基因治療，自體或異體的細胞體外修飾、培養(yǎng)擴增、輸入目標個體（患者）、體內(nèi)基因表達、功能調(diào)理等。主要是通過修飾免疫細胞系、永生細胞系、各種成體
干細胞或誘導(dǎo)性干細胞等。這方面的研發(fā)潛力巨大。只是發(fā)展規(guī)?；藴驶彤a(chǎn)業(yè)化的瓶頸是一個很大的挑戰(zhàn)。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：看到您一直專注于生物醫(yī)藥創(chuàng)新、研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化、向國內(nèi)引進美歐生物高技術(shù)，并且這方面有著豐富的工作經(jīng)驗和曲折的經(jīng)歷，那么您遇到或看到的主要問題有哪些？美國與中國的藥物研發(fā)機制又有哪些差異？如何加速我國在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)藥及診療康復(fù)臨床應(yīng)用方面趕超國際先進水平？
張維維博士：我在90年代幾次回國交流、安排合作，就看到了國內(nèi)在生物醫(yī)藥研究方面存在的問題。首先是基礎(chǔ)條件差、理念落后、系統(tǒng)不健全、難于國際接軌，這也帶來了中層科研人才素質(zhì)需要大幅度提高等問題；其次是資金嚴重不足，雖然政府也會有政策性的支持，但相對于國外還遠遠不足，同時由于醫(yī)藥研發(fā)帶有高風(fēng)險高投入等特性，天使基金和風(fēng)險投資基金也較少問津生物醫(yī)藥投資；更重要的一點是缺少原創(chuàng)性，國內(nèi)的藥物研發(fā)絕大多數(shù)是仿制、或優(yōu)化，創(chuàng)新方面落后于國際先進水平。
在研發(fā)機制方面美國除了具有大量的民間機構(gòu)支持外，國家層面也會有相關(guān)戰(zhàn)略規(guī)劃和強有力的支持。例如美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）開展的人類基因組計劃、美國國家科技政策辦公室（OSTP）推出“國家生物經(jīng)濟”藍圖、以及最近白宮推出的“精準醫(yī)學(xué)”計劃和征服癌癥的“登月計劃”等，這些對于提高生物技術(shù)和創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的關(guān)注度非常有利，使其可以得到更好的支持，從而有效促進了生物醫(yī)藥研發(fā)。中國在這些方面也在不斷改善以縮短差距。
我認為對于國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展比較重要的就是人才和先進技術(shù)的引進。中國在2008年以來開展的“千人計劃”海歸浪潮，以及國家產(chǎn)業(yè)投資基金的建立，地方政府產(chǎn)業(yè)園區(qū)的建設(shè)，大規(guī)模的企業(yè)投資，這些對支持醫(yī)藥研發(fā)的支持，都有利于人才的回流，他們帶來了新的技術(shù)就會引導(dǎo)和促進研發(fā)的原創(chuàng)性以及知識產(chǎn)權(quán)的申報。只有敢于天下先、善于突破、自主創(chuàng)新才能談追趕國際先進水平，實現(xiàn)彎道超車。沒有原創(chuàng)性的研發(fā)工作，就沒有自主創(chuàng)新技術(shù)。沒有自主知識產(chǎn)權(quán)的追趕都是華而不實、不可持續(xù)發(fā)展的。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：精準醫(yī)療作為醫(yī)療新概念，將是治療
心腦血管疾病、腫瘤及其他大病、慢病的大勢所趨，您是怎么理解精準醫(yī)療的？
張維維博士：精準醫(yī)療是指以個人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合表觀
遺傳型、蛋白質(zhì)組，代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為病人量身設(shè)計出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。基因檢測、基因組醫(yī)藥、基因治療、免疫治療、細胞治療等都是精準醫(yī)療的重要組成部分。精準醫(yī)療也是生物治療的深入和精細化。腫瘤的生物治療包括抗體、多肽或蛋白質(zhì)藥物、基因治療、疫苗等。在“腫瘤精準醫(yī)療”中，單抗治療和基因治療、以及腫瘤靶向治療發(fā)展的比較成熟，細胞及免疫治療也正在興起。
2015年奧巴馬總統(tǒng)在國情咨文演講中提出的“精準醫(yī)學(xué)計劃”并不是一個全新的概念，而是在以往的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和生物醫(yī)藥發(fā)展基礎(chǔ)上提出的，可以因人而異、因病而異地增加療效和安全性、從整體上降低醫(yī)療成本。是提高“衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)”社會和經(jīng)濟效益的一個重要措施。精準醫(yī)學(xué)需要多學(xué)科、多層次、多種資源的整合，其中的一個重要基礎(chǔ)就是2000年人類基因組計劃的成功，人們可以更好地理解基因組序列中包含的信息，發(fā)現(xiàn)基因組變異、多樣性、以及與疾病相關(guān)的突變異常及成靶標性，給基因治療以及基因醫(yī)藥的研發(fā)和臨床應(yīng)用提供更多的依據(jù)和條件，使精準醫(yī)療更具可實施性。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：基因檢測距離人們的生活越來越近，現(xiàn)在對很多癌癥病人，尤其是乳腺癌、肺癌、直腸癌病人來說，很多人會選擇做基因檢測，國內(nèi)各類機構(gòu)乃至健康科技公司都推出基因檢測服務(wù)，您如何看待這個問題？
張維維博士：基因檢測和診斷很早就有了?，F(xiàn)在的規(guī)?；?、系統(tǒng)化、個體化、預(yù)測性的各種基因檢測是在2000年人類基因組計劃完成之后，基因組序列及其變異、差異、表型相關(guān)性信息逐步研究和應(yīng)用發(fā)展而來的。同時也與高速發(fā)展的基因測序能力和基因芯片技術(shù)應(yīng)用相關(guān)。基因診斷更大的意義在于伴隨診斷，已經(jīng)成功地用于靶向治療和基于基因組多樣化的生物靶標指導(dǎo)新藥研發(fā)、老藥新用、以及III期臨床試驗失敗藥的再生，是一種研制個體化精準醫(yī)療新藥的方式。
對于預(yù)測性的基因檢測，例如檢測重大疾病的相關(guān)基因，獲得相關(guān)基因變異或異常信息，可以用于臨床診斷和治療方案制定。但是僅僅是檢測結(jié)果報告、一般的基因與疾病的泛泛解讀或存檔備案，如果沒有相應(yīng)的健康管理或醫(yī)學(xué)干預(yù)措施，對患者或受試者的效益甚微。在個人DNA檢測領(lǐng)域，美國23andMe算得上最負盛名的公司，它在2008年被《時代》雜志評獲年度最佳發(fā)明獎。中國的基因檢測商業(yè)化服務(wù)與美國的23andMe公司服務(wù)方式及收費有巨大差別，而且缺乏提供檢測后的相應(yīng)健康管理或醫(yī)學(xué)干預(yù)服務(wù)。況且，美國FDA于2013年底要求23andMe暫停為新用戶提供健康方面的基因檢測服務(wù)。有些利用基因診斷的商業(yè)炒作不僅對精準醫(yī)學(xué)無益，而且對診療界有毒害，會給民眾帶來不必要的醫(yī)療健康費用負擔。這種發(fā)展方式是不可持續(xù)的。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：據(jù)您了解基因治療和抗體醫(yī)藥的研發(fā)方面，國內(nèi)外有哪些好的創(chuàng)新技術(shù)？您是否有考慮將工作重點放到國內(nèi)的醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展上？
張維維博士：在生物醫(yī)藥技術(shù)分類中，發(fā)展比較成規(guī)模，并且可以產(chǎn)業(yè)化的是疫苗、重組蛋白、單克隆抗體和基因治療藥。細胞治療和免疫治療新藥包括細胞源性治療型疫苗技術(shù)，由于是自體或離體細胞技術(shù)，需要個體化處理、比較難規(guī)模化。目前全球治療性單抗和基因治療新藥的發(fā)展迅猛。以下是兩個創(chuàng)新技術(shù)舉例。
首先是基因治療新藥-脈再通（Generx?），處于美國III期臨床試驗的缺血性心臟微循環(huán)重建基因治療新藥。該藥采用了顛覆性的創(chuàng)新途徑，通過心臟冠脈給藥、刺激缺血區(qū)的毛細血管再生、微循環(huán)重建，使缺血區(qū)血液灌流大幅度恢復(fù)。形象地說是”心臟生物搭橋“技術(shù)?，F(xiàn)有的心臟搭橋術(shù)、冠脈球囊、支架等治療方法對由于微循環(huán)障礙造成的局部心肌缺血束手無策。成功地把這個新藥推上市場，具有重大的社會和經(jīng)濟價值。
其次是單克隆抗體醫(yī)藥創(chuàng)新-第五代全人單抗平臺，是英國Kymab（凱麥博抗體技術(shù)）公司的原創(chuàng)性專利技術(shù)。該技術(shù)是基于人類抗體基因組優(yōu)化片段組合植入小鼠形成的Kymouse轉(zhuǎn)基因小鼠及相應(yīng)的B細胞基因組修飾，全人抗體制備和篩選平臺。運用凱麥博抗體（Kymab）技術(shù)，不僅可以研制創(chuàng)新治療性單抗，而且可以優(yōu)化已經(jīng)進入市場的單抗。
對于個人工作重心轉(zhuǎn)移問題，我在幾年前就已經(jīng)開展了。我于1994年就開始與國內(nèi)合作，1998年從美國把重組人P53腺病毒技術(shù)引進國內(nèi)，在國內(nèi)展開臨床試驗和產(chǎn)業(yè)化，于2003年獲得國家一類新藥證書（“今又生“）。對國內(nèi)生物醫(yī)藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的生態(tài)環(huán)境有一些經(jīng)歷和經(jīng)驗、知曉這方面的發(fā)展?jié)摿Α，F(xiàn)在，國內(nèi)生物醫(yī)藥的研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用，條件比20年前成熟多了?；貒蝿?chuàng)業(yè)、適逢其時。尤其是利用在美國多年的工作積累，引進國際先進技術(shù)，高起點地趕超世界前沿水平，我們留學(xué)生海歸團隊有特殊的優(yōu)勢。近幾年我就已經(jīng)在國內(nèi)投入大部分時間，帶領(lǐng)團隊致力于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的新技術(shù)產(chǎn)品臨床應(yīng)用，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)和健康城的規(guī)劃、設(shè)計和投融資運營。同時，發(fā)揮自己的專業(yè)所長，在國內(nèi)推動癌癥基因治療新藥研發(fā)、癌癥早期診療創(chuàng)新解決方案及其臨床應(yīng)用等。此外，也通過多種人脈和專業(yè)渠道，引進美國在生物醫(yī)藥和醫(yī)療康復(fù)方面的頂級專家。例如，美國生物醫(yī)藥之父阿佛·羅伊斯頓博士及其所代表的約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院科技委員會專家團隊，涉及霍普金斯醫(yī)學(xué)院、安德森癌癥中心、斯坦福和加州大學(xué)多所分校醫(yī)學(xué)院的醫(yī)療康復(fù)護理資源。希望在今后的5-10年內(nèi)通過團隊的不懈努力和中美高端專業(yè)資源的協(xié)同效應(yīng)，為生物醫(yī)藥及醫(yī)療康復(fù)產(chǎn)業(yè)做出更大的貢獻。
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