腫瘤細(xì)胞能量代謝（六）：其它

2017-12-06 來(lái)源：腫瘤代謝營(yíng)養(yǎng)治療標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：有兩種生物標(biāo)記物可以標(biāo)示腫瘤的ATP產(chǎn)生情況

　　自噬抑制

　　在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)匱乏的條件下，腫瘤細(xì)胞動(dòng)用和調(diào)配一些生物大分子用于代謝反應(yīng)。自噬是一種維持ATP正常水平的自我補(bǔ)給方式，從而將能量消耗降到最低水平。

　　臨床研究最徹底的自噬抑制劑是抗瘧疾化合物，即氯喹(chloroquine，CQ)和羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)，它們可以抑制溶酶體蛋白酶活性。像其他ERMAs一樣，氯喹可以恢復(fù)Her2-陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞對(duì)曲妥單抗的敏感性。

　　有趣的是，氯喹也是P-糖蛋白泵和多藥耐藥泵的底物，從而可以降低細(xì)胞內(nèi)的ATP水平(見下文)。氯喹和羥氯喹正在開展多種腫瘤自噬抑制相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)。黃酮類物質(zhì)芹黃素(apigenin)可以選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還可以抑制GLUT-1的表達(dá)。

　　研究發(fā)現(xiàn)，芹黃素還可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。有趣的是，相比芹黃素單獨(dú)處理，芹黃素和自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine)聯(lián)合處理可以顯著提高腫瘤細(xì)胞凋亡水平，這表明芹黃素和自噬抑制劑聯(lián)合用藥可能是一種很有前途的抗腫瘤治療策略。

　　加大細(xì)胞ATP消耗量

　　為了應(yīng)對(duì)放療和化療等環(huán)境“沖擊”等，腫瘤細(xì)胞必須按比例增加其ATP產(chǎn)生量，以滿足復(fù)雜表型變化的能量需求，但是這會(huì)大大降低其生存能力。例如，有些腫瘤會(huì)上調(diào)細(xì)胞膜藥物外排泵水平，在維拉帕米(verapamil)共同作用時(shí)卻會(huì)增加腫瘤細(xì)胞的ATP消耗量。

　　維拉帕米是P-糖蛋白泵的一種非化療藥物性底物，可以激活A(yù)TP酶活性，這會(huì)消耗大量的能量。當(dāng)濃度在毒性水平以下時(shí)，維拉帕米可以恢復(fù)P-糖蛋白過量表達(dá)細(xì)胞的多藥耐藥泵表型。Gatenby等認(rèn)為這種“減少供給和增加需求”的治療策略在理論上可以產(chǎn)生復(fù)敏效果，從而提高荷瘤小鼠的存活率。

　　控制食源性能量

　　腫瘤患者控制食源性能量的基礎(chǔ)是降低葡萄糖攝入量，誘發(fā)產(chǎn)生一種酮癥狀態(tài)(ketoticstate)。在能量限制或強(qiáng)烈體育運(yùn)動(dòng)的情況下，脂肪酸代謝會(huì)產(chǎn)生酮類物質(zhì)(ketones)，后者會(huì)轉(zhuǎn)化為乙酰CoA并進(jìn)入三羧酸循環(huán)和電子傳遞鏈。

　　正常細(xì)胞可以利用酮類物質(zhì)，但是腫瘤細(xì)胞由于氧化磷酸化功能障礙而不能利用酮類物質(zhì)。因此，控制食源性能量會(huì)將腫瘤置于進(jìn)退兩難的境地：(1)糖酵解作用下降；(2)饑餓的腫瘤組織又不能用酮體物質(zhì)替代葡萄糖。

　　Seyfried等研究發(fā)現(xiàn)，小鼠原位移植瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)遲緩與體內(nèi)葡萄糖水平降低、酮體水平升高有關(guān)。Maurer等研究發(fā)現(xiàn)，與良性神經(jīng)元細(xì)胞不同，葡萄糖依賴性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞并不能利用酮類物質(zhì)β-羥基丁酸(β-hydroxybutyrate)。

　　到目前為止，還沒有開展一項(xiàng)關(guān)于食源性能量限制的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。不過，有兩個(gè)案例報(bào)告卻給大家?guī)?lái)了令人鼓舞的結(jié)果。1995年Nebeling等報(bào)道，接受長(zhǎng)期生酮治療(即飲食大量高脂肪食物)晚期惡性星形細(xì)胞瘤兒童患者的無(wú)病進(jìn)展期為12個(gè)月。

　　Seyfried等報(bào)道，在對(duì)一位65歲多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤女性患者進(jìn)行常規(guī)治療的同時(shí)，每天強(qiáng)制性進(jìn)食600卡路里的生酮食物(ketogenicdiet)。盡管在治療2個(gè)月后患者的體重減輕了20%，但是在飲食治療結(jié)束后10周內(nèi)腫瘤沒有復(fù)發(fā)。盡管存在這些陽(yáng)性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及強(qiáng)大的理論基礎(chǔ)，但是目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。

　　考慮到惡病體質(zhì)腫瘤患者的體重降低情況，限制熱量飲食、低血糖飲食或生酮飲食療法似乎很難開展。然而，檢索臨床試驗(yàn)官方網(wǎng)站可以發(fā)現(xiàn)，一項(xiàng)名為“復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者化療期間限制熱量飲食、生酮飲食和瞬態(tài)禁食(ERGO2)”臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)正在開展，至少4項(xiàng)涉及不同類型腫瘤患者生酮飲食研究正處于1期臨床階段。

　　在不久的將來(lái)，應(yīng)該有更多的數(shù)據(jù)可以證明這種食源性能量控制療法的有效性，或單獨(dú)使用，或與其他療法聯(lián)合進(jìn)行。

　　成像應(yīng)用

　　有兩種生物標(biāo)記物可以標(biāo)示腫瘤的ATP產(chǎn)生情況，它們分別是2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖(2-[18F]fluoro-2-deoxy-d-glucose，F(xiàn)DG)和Tc锝-甲氧基異丁基異睛(Tc-Sestamibi，Tc-MIBI)。PET掃描早已成為惡性腫瘤腫瘤篩查的主要手段。

　　Tc-MIBI是P-糖蛋白泵系統(tǒng)(P-gp)和多藥耐藥性蛋白質(zhì)(MRP)的底物，它不僅可以顯示藥物外排泵的工作狀態(tài)(Tc-MIBI清除速率越快，藥物外排泵濃度水平越高，反之亦然)，還可以增加這些泵的ATP周轉(zhuǎn)速率，這使得治療和診斷變?yōu)榭赡?。這個(gè)診療策略與已經(jīng)進(jìn)入臨床二期階段，理論上，可以通過PET和Tc-MIBI交聯(lián)實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞ATP狀態(tài)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。