晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為65%~70%,而首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移的患者占27%~50%。骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的持續(xù)性疼痛和功能障礙嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。
所謂的“骨相關(guān)事件(SREs)”,是指臨床試驗(yàn)中
藥物臨床研究的觀察終點(diǎn),包括骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折(椎體骨折、非椎體骨折)、椎體壓縮、變形,
脊髓壓迫、骨放療后癥狀(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫),骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展(出現(xiàn)新發(fā)、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、原有骨轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大)及高鈣血癥,這些都是影響患者自主活動(dòng)能力和生命質(zhì)量的主要因素。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的主要目的是控制疼痛,防止或治療骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件的發(fā)生,提高生命質(zhì)量。
臨床表現(xiàn)及診斷
乳腺癌骨轉(zhuǎn)移本身不直接威脅生命,但嚴(yán)重影響生命質(zhì)量。疼痛是多數(shù)骨轉(zhuǎn)移患者的首發(fā)癥狀,有的病灶極小便出現(xiàn)疼痛?;颊咦畛醯奶弁炊啾憩F(xiàn)為間斷疼痛。腫瘤壓迫神經(jīng)可出現(xiàn)相應(yīng)分布區(qū)的劇烈放射痛,隨病情發(fā)展可轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)痛,活動(dòng)時(shí)加劇,休息后并不緩解,特別在夜間時(shí)疼痛更為明顯。病理性骨折時(shí),則可出現(xiàn)劇痛、畸形和功能障礙。椎體是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位,其次是肋骨、骨盆、顱骨、肱骨、股骨、脛腓骨和肩胛骨等。骨轉(zhuǎn)移部位主要表現(xiàn)為溶骨性病變。骨放射性核素掃描(ECT)靈敏度較高,特異性較低,可早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病變,但對(duì)成骨性病變和溶骨性病變不易區(qū)分,而且也無(wú)法顯示骨破壞程度,因此只能作為骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷方法。ECT推薦用于出現(xiàn)骨痛、骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩,T3N1M0或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者常規(guī)檢查。對(duì)ECT所示可疑骨轉(zhuǎn)移灶部位行X線平片/CT或磁共振成像,可以確定骨破壞程度和骨穩(wěn)定程度。目前,正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像和骨代謝生化指標(biāo)還不能作為常規(guī)診斷方法。對(duì)可疑的骨轉(zhuǎn)移灶,特別是無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的單發(fā)骨病灶,行骨穿刺活檢和分子分型可以明確診斷,對(duì)指導(dǎo)下一步治療意義重大。
治療策略
乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療目標(biāo)為預(yù)防和治療SREs,緩解疼痛,恢復(fù)功能,改善生命質(zhì)量,控制腫瘤進(jìn)展并延長(zhǎng)生存時(shí)間。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移為全身性疾病,其治療也以全身治療為主,化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、雙膦酸鹽類(lèi)藥物可以預(yù)防和治療SREs。合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移癥狀,其中手術(shù)是治療單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的積極手段,放射治療是有效的局部治療手段。
全身系統(tǒng)治療
有效的全身抗腫瘤治療在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中至關(guān)重要,化療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移全身治療的重要組成部分。在復(fù)發(fā)的乳腺癌患者中,雌激素受體陽(yáng)性的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的可能性是雌激素受體陰性患者的2倍。有關(guān)研究表明,Luminal型的乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)過(guò)表達(dá)型和基底細(xì)胞型。目前指南建議,疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療,疾病進(jìn)展迅速的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者應(yīng)首選化療,而HER-2過(guò)表達(dá)型的患者可以考慮單用或聯(lián)合使用曲妥珠單抗治療。基于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接構(gòu)成生命威脅,且如不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,患者的生存期相對(duì)較長(zhǎng),因此要盡量避免不必要的強(qiáng)烈化療。而晚期乳腺癌持續(xù)穩(wěn)定6個(gè)月以上的患者,生存期與完全緩解+部分緩解相同,如治療后疾病長(zhǎng)期保持穩(wěn)定則應(yīng)視為臨床獲益。內(nèi)分泌治療更適合長(zhǎng)期用藥,可盡量延長(zhǎng)治療用藥時(shí)間以延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。依維莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素作用靶點(diǎn)的抑制劑,可用于治療激素受體HER-2陽(yáng)性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌婦女。BOLEROⅡ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,依維莫司治療對(duì)降低乳腺癌骨轉(zhuǎn)移可能有一定的療效。
并發(fā)癥治療
骨溶解是頑固性骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛的主要原因之一。破骨細(xì)胞聚集于礦化骨基質(zhì)后,通過(guò)酶水解作用而導(dǎo)致骨重吸收,而雙膦酸鹽恰恰可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用,還可抑制破骨細(xì)胞的成熟,并抑制成熟破骨細(xì)胞的功能和破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集,同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和黏附于骨基質(zhì)。雙膦酸鹽可治療高鈣血癥及骨痛,亦可治療和預(yù)防骨轉(zhuǎn)移及骨質(zhì)疏松患者的SREs。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所建議,雙膦酸鹽可廣泛用于治療晚期乳腺癌患者的骨并發(fā)癥。而隨后的臨床研究證明,雙膦酸鹽可預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)期生存期如果大于3個(gè)月,且肌酐<265.2μmol/L,則在接受化療和激素治療的同時(shí),應(yīng)及時(shí)給予雙膦酸鹽治療。三代唑來(lái)膦酸已經(jīng)被美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)推薦為骨轉(zhuǎn)移的一線治療藥物,唑來(lái)膦酸對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者
癌痛緩解總有效率為92.3%,不良反應(yīng)小,唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療是目前治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的優(yōu)選方案。
放射治療
放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法,其能在腫瘤患者的生存時(shí)間內(nèi),預(yù)防或減輕因骨轉(zhuǎn)移病灶帶來(lái)的癥狀或功能障礙。放射治療用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的主要作用是緩解骨疼痛、減少病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)和雙膦酸鹽、針對(duì)分子分型的抗腫瘤治療藥物聯(lián)合使用,可以大大提高治療有效性。放射治療雖然是緩解癥狀性骨轉(zhuǎn)移重要的局部治療手段,但是需要通過(guò)接受射線輻射發(fā)揮抗腫瘤作用,并達(dá)到一定的骨修復(fù)程度,才能顯示癥狀的減輕,因此放射治療不能替代雙膦酸鹽治療。對(duì)于沒(méi)有達(dá)到明確癥狀緩解或治療不能完全控制疼痛的患者,仍然需要根據(jù)三階梯原則給予止痛藥物治療。
手術(shù)治療
外科治療能最大限度地解決乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨強(qiáng)度下降、病理骨折及腫瘤壓迫神經(jīng)的問(wèn)題,并可減輕疼痛,恢復(fù)肢體功能,改善患者生命質(zhì)量。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)密切隨訪觀察,早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶,對(duì)具有潛在病理骨折的長(zhǎng)骨是否需要手術(shù)作出恰當(dāng)?shù)呐袛?,?zhēng)取在骨折前、截癱前進(jìn)行有效的外科治療。外科手術(shù)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的方法包括:(1)單純內(nèi)固定術(shù);(2)病灶清除加內(nèi)固定術(shù);(3)病灶切除加人工關(guān)節(jié)置換術(shù);(4)脊髓受壓后的減壓及脊柱穩(wěn)定性的重建術(shù)。固定術(shù)治療可考慮選擇性用于治療病理性骨折,或因脊髓受壓而減壓后預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。預(yù)防性固定術(shù)治療可考慮選擇性用于預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月且有以下癥狀的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者:(1)股骨轉(zhuǎn)移灶長(zhǎng)直徑>2.
5cm;(2)股骨頸骨轉(zhuǎn)移;(3)骨皮質(zhì)破壞>50%。
止痛治療
止痛藥是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法,骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛藥治療應(yīng)遵循世界衛(wèi)生組織癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則:(1)首選口服及無(wú)創(chuàng)給藥途徑;(2)按階梯給藥;(3)按時(shí)給藥;(4)個(gè)體化給藥;(5)注意具體細(xì)節(jié)。止痛藥物包括非甾體類(lèi)抗炎止痛藥、
阿片類(lèi)止痛藥、輔助用藥。非甾體類(lèi)抗炎藥是骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物止痛治療的基礎(chǔ)用藥,當(dāng)止痛效果不佳或出現(xiàn)中重度疼痛時(shí),推薦聯(lián)用阿片類(lèi)止痛藥。按時(shí)應(yīng)用阿片緩釋劑有利于持續(xù)緩解骨疼痛。然而,骨轉(zhuǎn)移疼痛患者在持續(xù)慢性疼痛的同時(shí),約63%的骨轉(zhuǎn)移患者伴有突發(fā)性疼痛。對(duì)頻繁發(fā)作突發(fā)性疼痛的患者,可以通過(guò)增加止痛藥的按時(shí)用藥劑量來(lái)緩解疼痛。對(duì)少數(shù)患者則無(wú)法通過(guò)增加止痛藥按時(shí)用藥劑量控制疼痛,甚至因無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)而不能增加按時(shí)用藥的劑量??刂仆话l(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥,單次用藥劑量一般為日用劑量的5%~10%。對(duì)于難治的突發(fā)性疼痛患者,可考慮使用患者自控藥泵法給藥。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時(shí),應(yīng)根據(jù)病情選擇輔助用藥。需要指出的是,止痛藥可與雙膦酸鹽類(lèi)、放射治療等方法綜合治療。
小結(jié)
乳腺癌骨轉(zhuǎn)移是一種常見(jiàn)疾病,屬于重大并發(fā)癥,無(wú)法治愈,使患者生命質(zhì)量下降。骨轉(zhuǎn)移瘤的治療主要是姑息治療,旨在降低骨相關(guān)事件的發(fā)生率,保持自主活動(dòng)能力和改善生命質(zhì)量。雙膦酸鹽治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的亮點(diǎn),其與全身性抗腫瘤治療和支持治療聯(lián)合是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的最佳治療。隨著乳腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制研究的進(jìn)一步深入,各類(lèi)新型治療靶點(diǎn)層出不窮。我們期待未來(lái)乳腺癌的個(gè)體化治療,能在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)推動(dòng)下,實(shí)現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的精準(zhǔn)治療。