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低能超聲空化栓塞腫瘤血管

2017-12-04 來源:腫瘤代謝營養(yǎng)治療  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:更容易受到刺激,加強機體對腫瘤組織的免疫反應,使癌細胞易于被免疫系統(tǒng)攻擊
  低能超聲物理治療被認為是治療腫瘤新方法,這種超聲空化技術(shù)在腫瘤治療領域內(nèi)是一種創(chuàng)新的治療手段,局部治療效果確定,是手術(shù)和放療的補充。
 
  利用超聲空化效應,以腫瘤新生血管為靶目標,通過毀損腫瘤新生血管,阻斷腫瘤的營養(yǎng)通路,達到“餓死腫瘤”的目的。腫瘤生長大致可分為3期。第1期為無血管期或稱為血管前期,約3~6d。此期腫瘤完全處于靜止狀態(tài),腫瘤細胞靠彌散獲得營養(yǎng)。第2期為血管形成期,此期腫瘤組織有新血管形成,這些血管不斷地為瘤組織提供營養(yǎng)和排除代謝產(chǎn)物。此后,新生血管完全消失,或經(jīng)過66~73d后開始生長。第3階段為生長期,腫瘤開始旺盛生長。當腫瘤生長到一定階段就向周圍組織侵襲及發(fā)生轉(zhuǎn)移。原發(fā)和繼發(fā)性腫瘤病灶的生長都需要新血管,血管前期腫瘤體積多小于2~3mm3。完成血管化的腫瘤細胞數(shù)和體積快速增長,抑制和阻斷腫瘤新生血管,對抑制腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移、延長患者生存期具有重要價值。
 
  低能腫瘤超聲動力療法機制:①人工造影劑微泡降低空化閾值、增強空化效果,空化的機械效應致使癌細胞膜表面產(chǎn)生聲孔效應,加速了癌細胞膜結(jié)構(gòu)的崩解、促進癌細胞死亡。②空化可破碎癌組織微血管管壁和部分周圍組織,激發(fā)凝血酶活性增強,引發(fā)大面積毛細血管形成血栓,從而切斷腫瘤組織的血液供給途徑。同時,空化作用產(chǎn)生的局部高溫高壓效應以及伴隨的強大沖擊波、微射流、微聲流等極端物理現(xiàn)象,一方面對腫瘤細胞的結(jié)構(gòu)和生理功能產(chǎn)生強大的機械性破壞作用,直接促進癌細胞的崩解;另一方面空化引發(fā)的機械振動使癌細胞膜脂質(zhì)流動性增加和膜結(jié)構(gòu)破損,導致膜表面抗原和胞內(nèi)抗原暴露機率增加,進而改變了腫瘤組織的免疫原性,機體更容易受到刺激,加強機體對腫瘤組織的免疫反應,使癌細胞易于被免疫系統(tǒng)攻擊,關(guān)于超聲治療腫瘤的方法是如何誘發(fā)機體產(chǎn)生免疫反應的機制尚未完全闡明,但可以肯定的是:超聲空化在超聲誘發(fā)機體免疫應答過程中發(fā)揮了重要作用。如某些處于DNA全成期的癌細胞,往往由于對放射線不敏感而逃脫被殲的命運而幸存下來,以及腫瘤血管的套入式血管生成和血管生成擬態(tài),由于沒有或少有內(nèi)皮細胞參與血管的生成,因而傳統(tǒng)的化療湊效甚微,然而,恰恰是超聲空化阻斷腫瘤血管療法,具有對這些“漏網(wǎng)之魚”“格殺勿論”。超聲空化使腫瘤新生血管毀損栓塞,致使靶區(qū)內(nèi)腫瘤組織缺乏血供而壞死液化,屬于非介入性阻斷腫瘤新生血管治療。對腫瘤核心部位乏氧細胞放射治療具有補充作用,對腫瘤化療具輔助作用,超聲空化明顯提高細胞藥物通透性。致瘤體液化后的腫瘤組織,激發(fā)人體主動免疫機制。適應治療實體腫瘤:①淺表腫瘤:包括四肢、軀干、胸腹壁及軟組織、乳腺的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤(不含甲狀腺腫瘤);②腹腔腫瘤:包括肝、脾、腎。
 
  超聲能量與物質(zhì)間有一種獨特的作用形式——超聲空化,空化是非常復雜的流體動力學現(xiàn)象,是超聲在液態(tài)物質(zhì)中傳播所特有的。所謂超聲空化是指存在于液態(tài)物質(zhì)中的微小氣泡(空化核)在超聲場的作用下被激發(fā),氣泡不斷地振動、膨脹、收縮乃至崩潰爆裂等一系列的動力學過程。
 
  超聲空化的研究始于1894年,O.Reyrolds首次觀察到了空泡現(xiàn)象。Thornycroft和Barnaby偶然間發(fā)現(xiàn)船體推進器在水體中引起劇烈震動的現(xiàn)象,通過研究他們得知,水體中大量的氣泡是在推進器高速旋轉(zhuǎn)下產(chǎn)生,并在水體自身壓力波的作用下振動、膨脹、收縮、最終爆裂,這是歷史上首次對空化現(xiàn)象物理本質(zhì)的描述。1917年,聲學大師Rayleigh發(fā)表了一篇關(guān)于超聲空化研究的重要論文“液體中球形空腔崩潰時產(chǎn)生的壓力”,其奠定了超聲空化研究的理論基礎。Rayleigh又于1919年,提出了超聲空化泡的理論模型。二十世紀30年代,Marinesco和Frenzel等發(fā)現(xiàn)“聲致發(fā)光”現(xiàn)象后,為了探明其起因,人們對研究超聲空化泡的運動狀態(tài)及其基本效應展開了廣泛的研究。1940年,Frenzel提出了空腔初成以及透鏡狀泡壁間放電假說。1944年E.N.Harvey研究發(fā)現(xiàn)空化產(chǎn)生的前提條件是液體中必須有空化核存在。1948年Knapp和Honender用攝影手段研究空化的變化過程,并證實了Rayleigh關(guān)于聲空化泡高速崩潰的預言。50年代,Noltingk和Neppiras建立了空化泡運動力學模型,并提出氣泡快速閉合時引起“熱點”效應。60年代H.G.Flynn根據(jù)空化泡運動特征的不同,將超聲空化劃分為穩(wěn)態(tài)空化和瞬態(tài)空化兩種類型。同時期,我國科研人員在對單一空化氣泡運動及其效應基礎理論研究方面,取得了國際領先水平。80年代末美國科學家Gaitan和Crum在首先采用聲懸浮技術(shù),通過對單個氣泡空化運動行為的研究以及對單泡空化效應的測量,發(fā)現(xiàn)與聲光相伴隨的高溫、高壓、微射流、微聚變、極短光脈沖及高精度同步等新現(xiàn)象。二十世紀90年代以來,由于超聲醫(yī)學、聲化學的迅速興起以及醫(yī)用超聲劑量等安全性問題的提出,使超聲空化的研究進入了一個新的發(fā)展階段。21世紀初,美俄科學家共同發(fā)表了“氣泡核聚變”實驗的報告,初步驗證了超聲空化可能會引發(fā)核聚變的預測,使超聲空化研究倍受科學界關(guān)注。
 
  超聲空化技術(shù)還在以下幾個方面有所發(fā)展:1、對腫瘤細胞的作用1997年Lejbkowicz等研究發(fā)現(xiàn):正常細胞對超聲的作用具有相當?shù)挚沽?,而惡性腫瘤細胞更敏感。對惡性腫瘤細胞最大的損害發(fā)生在作用后4min,細胞的功能如DNA及蛋白合成隨作用時間變化而受到明顯的影響,惡性腫瘤細胞的克隆效應也大大減低!。2001年于廷和等的研究發(fā)現(xiàn),低頻超聲輻照,對體外培養(yǎng)的人卵巢細胞3AO,有急性損傷和遲發(fā)抑制作用(即使細胞增殖和克隆形成均受抑制);能增強阿霉素對3AO細胞的細胞毒作用,這種增效主要是通過提高細胞內(nèi)藥物聚集量實現(xiàn)。2、超聲介導基因治療超聲技術(shù)的迅速發(fā)展,超聲治療由以超聲機械效應、熱效應為主要作用機制發(fā)展到以空化作用介導的基因治療和藥物輸送等更為微觀、精確、有效的治療方式。研究發(fā)現(xiàn)空化產(chǎn)生的微射流和微聲流可使細胞膜產(chǎn)生暫時性的、可逆的、相對無害的穿孔,這些小孔致使細胞膜的通透性提高,有利于靶細胞對外源基因的攝取、轉(zhuǎn)染,以達到基因治療的目的?;诔暱栈瘜毎さ奶厥庾饔?研究人員創(chuàng)造了超聲聯(lián)合微泡介導基因治療的方法,該方法較單純超聲有顯著的優(yōu)勢:一方面空化作用使細胞膜產(chǎn)生微孔效應,提高了膜的通透性;另一方面將目的基因與微泡(人工造影劑)有效結(jié)合,再連接上能與靶細胞受體特異結(jié)合的抗體,這樣微泡數(shù)目的增加不僅可以降低空化閾值,增強空化效果,增大膜通透性,而且在特異抗體的引導下微泡可準確富集在靶組織上,其破裂后在局部高濃度釋放出目的基因。在兩方面的協(xié)同作用下,可極大提高轉(zhuǎn)染效率和作用的靶向性,增強基因療法的療效。此外,空化對于經(jīng)皮吸收的藥物滲透,具有重要促進的作用:①除了降低膜電位、增強表皮細胞膜的通透性外,還引發(fā)人體皮膚類脂層的有序排列發(fā)生改變,使大量水分子進入類脂層,形成水溶性通道,有利于藥物分子的滲透。②超聲空化產(chǎn)生的輻射壓力對藥物分子進入人體提供了動力,增強了藥物分子的擴散能力。空化通過穩(wěn)態(tài)空化泡對癌組織持續(xù)性的壓迫和瞬態(tài)空化泡崩潰時產(chǎn)生強烈沖擊波、高速微射流,對腫瘤細胞造成機械性損傷。通過電鏡觀察,腫瘤細胞的損傷表現(xiàn)為:細胞整體結(jié)構(gòu)模糊、質(zhì)膜核膜崩潰、核質(zhì)破裂、胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)空泡區(qū)域等等。3、超聲空化在聲動力學療法中的作用聲動力學療法的概念最早由日本學者梅村晉一郎于1989提出,該療法是指通過超聲激活化學聲敏物質(zhì)血卟啉及其衍生物所產(chǎn)生的一系列反應來殺傷腫瘤細胞,抑制腫瘤生長。國內(nèi)外學者研究發(fā)現(xiàn),超聲空化效應是該療法殺傷癌細胞最為重要的機制,一方面空化將聲能高度集中釋放在極小的空間內(nèi),形成局部高溫高壓、沖擊波、微射流等極端的物理效應,對腫瘤細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理功能造成極大機械性損傷;另一方面空化的局部高溫高壓效應激活了周圍的聲敏物質(zhì),產(chǎn)生具有很強氧化性的單線態(tài)氧或自由基,對腫瘤細胞進行化學性殺傷。兩方面的綜合作用導致細胞的損傷表現(xiàn)為:細胞膜表面微絨毛減少、細胞膜核膜結(jié)構(gòu)模糊、核周隙的擴張、線粒體腫脹、胞核固縮、染色質(zhì)凝集、出現(xiàn)凋亡小體等細胞形態(tài)的變化,以及細胞色素C氧化酶活性降低、細胞呼吸受阻產(chǎn)能不足、代謝活動緩慢等細胞功能的喪失。我們實驗室在對聲動力學療法抗癌的研究中還發(fā)現(xiàn),超聲激活血卟啉殺傷腫瘤細胞的同時,還存在著誘發(fā)癌細胞凋亡的死亡模式。4、超聲空化與機體腫瘤免疫機制空化作用產(chǎn)生的局部高溫高壓效應以及伴隨的強大沖擊波、微射流、微聲流等極端物理現(xiàn)象,一方面對腫瘤細胞的結(jié)構(gòu)和生理功能產(chǎn)生強大的機械性破壞作用,直接促進癌細胞的崩解;另一方面空化引發(fā)的機械振動使癌細胞膜脂質(zhì)流動性增加和膜結(jié)構(gòu)破損,導致膜表面抗原和胞內(nèi)抗原暴露機率增加,進而改變了腫瘤組織的免疫原性,機體更容易受到刺激,加強機體對腫瘤組織的免疫反應,使癌細胞易于被免疫系統(tǒng)攻擊。
 
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