低能超聲物理治療被認(rèn)為是治療腫瘤新方法，這種超聲空化技術(shù)在腫瘤治療領(lǐng)域內(nèi)是一種創(chuàng)新的治療手段，局部治療效果確定，是手術(shù)和放療的補(bǔ)充。
利用超聲空化效應(yīng)，以腫瘤新生
血管為靶目標(biāo)，通過(guò)毀損腫瘤新生血管，阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)通路，達(dá)到“餓死腫瘤”的目的。腫瘤生長(zhǎng)大致可分為3期。第1期為無(wú)血管期或稱為血管前期,約3～6d。此期腫瘤完全處于靜止?fàn)顟B(tài),腫瘤細(xì)胞靠彌散獲得營(yíng)養(yǎng)。第2期為血管形成期,此期腫瘤組織有新血管形成,這些血管不斷地為瘤組織提供營(yíng)養(yǎng)和排除代謝產(chǎn)物。此后,新生血管完全消失,或經(jīng)過(guò)66～73d后開始生長(zhǎng)。第3階段為生長(zhǎng)期,腫瘤開始旺盛生長(zhǎng)。當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到一定階段就向周圍組織侵襲及發(fā)生轉(zhuǎn)移。原發(fā)和繼發(fā)性腫瘤病灶的生長(zhǎng)都需要新血管，血管前期腫瘤體積多小于2～3mm3。完成血管化的腫瘤細(xì)胞數(shù)和體積快速增長(zhǎng),抑制和阻斷腫瘤新生血管,對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)患者生存期具有重要價(jià)值。
低能腫瘤超聲動(dòng)力療法機(jī)制：①人工造影劑微泡降低空化閾值、增強(qiáng)空化效果,空化的機(jī)械效應(yīng)致使癌細(xì)胞膜表面產(chǎn)生聲孔效應(yīng),加速了癌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的崩解、促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。②空化可破碎癌組織微血管管壁和部分周圍組織,激發(fā)凝血酶活性增強(qiáng),引發(fā)大面積毛細(xì)血管形成血栓,從而切斷腫瘤組織的血液供給途徑。同時(shí)，空化作用產(chǎn)生的局部高溫高壓效應(yīng)以及伴隨的強(qiáng)大沖擊波、微射流、微聲流等極端物理現(xiàn)象,一方面對(duì)腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生理功能產(chǎn)生強(qiáng)大的機(jī)械性破壞作用,直接促進(jìn)癌細(xì)胞的崩解；另一方面空化引發(fā)的機(jī)械振動(dòng)使癌細(xì)胞膜脂質(zhì)流動(dòng)性增加和膜結(jié)構(gòu)破損,導(dǎo)致膜表面抗原和胞內(nèi)抗原暴露機(jī)率增加,進(jìn)而改變了腫瘤組織的免疫原性,機(jī)體更容易受到刺激,加強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤組織的免疫反應(yīng),使癌細(xì)胞易于被免疫系統(tǒng)攻擊，關(guān)于超聲治療腫瘤的方法是如何誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的機(jī)制尚未完全闡明,但可以肯定的是：超聲空化在超聲誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。如某些處于ＤＮＡ全成期的癌細(xì)胞，往往由于對(duì)放射線不敏感而逃脫被殲的命運(yùn)而幸存下來(lái)，以及腫瘤血管的套入式血管生成和血管生成擬態(tài)，由于沒(méi)有或少有內(nèi)皮細(xì)胞參與血管的生成，因而傳統(tǒng)的化療湊效甚微，然而，恰恰是超聲空化阻斷腫瘤血管療法，具有對(duì)這些“漏網(wǎng)之魚”“格殺勿論”。超聲空化使腫瘤新生血管毀損栓塞，致使靶區(qū)內(nèi)腫瘤組織缺乏血供而壞死液化，屬于非介入性阻斷腫瘤新生血管治療。對(duì)腫瘤核心部位乏氧細(xì)胞放射治療具有補(bǔ)充作用，對(duì)腫瘤化療具輔助作用，超聲空化明顯提高細(xì)胞
藥物通透性。致瘤體液化后的腫瘤組織，激發(fā)人體主動(dòng)免疫機(jī)制。適應(yīng)治療實(shí)體腫瘤：①淺表腫瘤：包括四肢、軀干、胸腹壁及
軟組織、乳腺的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤(不含
甲狀腺腫瘤)；②腹腔腫瘤：包括肝、脾、腎。
超聲能量與物質(zhì)間有一種獨(dú)特的作用形式——超聲空化,空化是非常復(fù)雜的流體動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象,是超聲在液態(tài)物質(zhì)中傳播所特有的。所謂超聲空化是指存在于液態(tài)物質(zhì)中的微小氣泡(空化核)在超聲場(chǎng)的作用下被激發(fā),氣泡不斷地振動(dòng)、膨脹、收縮乃至崩潰爆裂等一系列的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。
超聲空化的研究始于1894年,O.Reyrolds首次觀察到了空泡現(xiàn)象。Thornycroft和Barnaby偶然間發(fā)現(xiàn)船體推進(jìn)器在水體中引起劇烈震動(dòng)的現(xiàn)象,通過(guò)研究他們得知,水體中大量的氣泡是在推進(jìn)器高速旋轉(zhuǎn)下產(chǎn)生,并在水體自身壓力波的作用下振動(dòng)、膨脹、收縮、最終爆裂,這是歷史上首次對(duì)空化現(xiàn)象物理本質(zhì)的描述。1917年,聲學(xué)大師Rayleigh發(fā)表了一篇關(guān)于超聲空化研究的重要論文“液體中球形空腔崩潰時(shí)產(chǎn)生的壓力”,其奠定了超聲空化研究的理論基礎(chǔ)。Rayleigh又于1919年,提出了超聲空化泡的理論模型。二十世紀(jì)30年代,Marinesco和Frenzel等發(fā)現(xiàn)“聲致發(fā)光”現(xiàn)象后,為了探明其起因,人們對(duì)研究超聲空化泡的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)及其基本效應(yīng)展開了廣泛的研究。1940年,Frenzel提出了空腔初成以及透鏡狀泡壁間放電假說(shuō)。1944年E.N.Harvey研究發(fā)現(xiàn)空化產(chǎn)生的前提條件是液體中必須有空化核存在。1948年Knapp和Honender用攝影手段研究空化的變化過(guò)程,并證實(shí)了Rayleigh關(guān)于聲空化泡高速崩潰的預(yù)言。50年代,Noltingk和Neppiras建立了空化泡運(yùn)動(dòng)力學(xué)模型,并提出氣泡快速閉合時(shí)引起“熱點(diǎn)”效應(yīng)。60年代H.G.Flynn根據(jù)空化泡運(yùn)動(dòng)特征的不同,將超聲空化劃分為穩(wěn)態(tài)空化和瞬態(tài)空化兩種類型。同時(shí)期,我國(guó)科研人員在對(duì)單一空化氣泡運(yùn)動(dòng)及其效應(yīng)基礎(chǔ)理論研究方面,取得了國(guó)際領(lǐng)先水平。80年代末美國(guó)科學(xué)家Gaitan和Crum在首先采用聲懸浮技術(shù),通過(guò)對(duì)單個(gè)氣泡空化運(yùn)動(dòng)行為的研究以及對(duì)單泡空化效應(yīng)的測(cè)量,發(fā)現(xiàn)與聲光相伴隨的高溫、高壓、微射流、微聚變、極短光脈沖及高精度同步等新現(xiàn)象。二十世紀(jì)90年代以來(lái),由于超聲醫(yī)學(xué)、聲化學(xué)的迅速興起以及醫(yī)用超聲劑量等安全性問(wèn)題的提出,使超聲空化的研究進(jìn)入了一個(gè)新的發(fā)展階段。21世紀(jì)初,美俄科學(xué)家共同發(fā)表了“氣泡核聚變”實(shí)驗(yàn)的報(bào)告,初步驗(yàn)證了超聲空化可能會(huì)引發(fā)核聚變的預(yù)測(cè),使超聲空化研究倍受科學(xué)界關(guān)注。
超聲空化技術(shù)還在以下幾個(gè)方面有所發(fā)展：1、對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用1997年Lejbkowicz等研究發(fā)現(xiàn)：正常細(xì)胞對(duì)超聲的作用具有相當(dāng)?shù)挚沽?，而惡性腫瘤細(xì)胞更敏感。對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞最大的損害發(fā)生在作用后4min，細(xì)胞的功能如DNA及蛋白合成隨作用時(shí)間變化而受到明顯的影響，惡性腫瘤細(xì)胞的克隆效應(yīng)也大大減低!。2001年于廷和等的研究發(fā)現(xiàn)，低頻超聲輻照，對(duì)體外培養(yǎng)的人卵巢細(xì)胞3AO，有急性損傷和遲發(fā)抑制作用（即使細(xì)胞增殖和克隆形成均受抑制）；能增強(qiáng)阿霉素對(duì)3AO細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，這種增效主要是通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)藥物聚集量實(shí)現(xiàn)。2、超聲介導(dǎo)基因治療超聲技術(shù)的迅速發(fā)展,超聲治療由以超聲機(jī)械效應(yīng)、熱效應(yīng)為主要作用機(jī)制發(fā)展到以空化作用介導(dǎo)的基因治療和藥物輸送等更為微觀、精確、有效的治療方式。研究發(fā)現(xiàn)空化產(chǎn)生的微射流和微聲流可使細(xì)胞膜產(chǎn)生暫時(shí)性的、可逆的、相對(duì)無(wú)害的穿孔,這些小孔致使細(xì)胞膜的通透性提高,有利于靶細(xì)胞對(duì)外源基因的攝取、轉(zhuǎn)染,以達(dá)到基因治療的目的?；诔暱栈瘜?duì)細(xì)胞膜的特殊作用,研究人員創(chuàng)造了超聲聯(lián)合微泡介導(dǎo)基因治療的方法,該方法較單純超聲有顯著的優(yōu)勢(shì):一方面空化作用使細(xì)胞膜產(chǎn)生微孔效應(yīng),提高了膜的通透性;另一方面將目的基因與微泡(人工造影劑)有效結(jié)合,再連接上能與靶細(xì)胞受體特異結(jié)合的抗體,這樣微泡數(shù)目的增加不僅可以降低空化閾值,增強(qiáng)空化效果,增大膜通透性,而且在特異抗體的引導(dǎo)下微泡可準(zhǔn)確富集在靶組織上,其破裂后在局部高濃度釋放出目的基因。在兩方面的協(xié)同作用下,可極大提高轉(zhuǎn)染效率和作用的靶向性,增強(qiáng)基因療法的療效。此外,空化對(duì)于經(jīng)皮吸收的藥物滲透,具有重要促進(jìn)的作用:①除了降低膜電位、增強(qiáng)表皮細(xì)胞膜的通透性外,還引發(fā)人體皮膚類脂層的有序排列發(fā)生改變,使大量水分子進(jìn)入類脂層,形成水溶性通道,有利于藥物分子的滲透。②超聲空化產(chǎn)生的輻射壓力對(duì)藥物分子進(jìn)入人體提供了動(dòng)力,增強(qiáng)了藥物分子的擴(kuò)散能力。空化通過(guò)穩(wěn)態(tài)空化泡對(duì)癌組織持續(xù)性的壓迫和瞬態(tài)空化泡崩潰時(shí)產(chǎn)生強(qiáng)烈沖擊波、高速微射流,對(duì)腫瘤細(xì)胞造成機(jī)械性損傷。通過(guò)電鏡觀察,腫瘤細(xì)胞的損傷表現(xiàn)為:細(xì)胞整體結(jié)構(gòu)模糊、質(zhì)膜核膜崩潰、核質(zhì)破裂、胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)空泡區(qū)域等等。3、超聲空化在聲動(dòng)力學(xué)療法中的作用聲動(dòng)力學(xué)療法的概念最早由日本學(xué)者梅村晉一郎于1989提出,該療法是指通過(guò)超聲激活化學(xué)聲敏物質(zhì)血卟啉及其衍生物所產(chǎn)生的一系列反應(yīng)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞,抑制腫瘤生長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),超聲空化效應(yīng)是該療法殺傷癌細(xì)胞最為重要的機(jī)制,一方面空化將聲能高度集中釋放在極小的空間內(nèi),形成局部高溫高壓、沖擊波、微射流等極端的物理效應(yīng),對(duì)腫瘤細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理功能造成極大機(jī)械性損傷;另一方面空化的局部高溫高壓效應(yīng)激活了周圍的聲敏物質(zhì),產(chǎn)生具有很強(qiáng)氧化性的單線態(tài)氧或自由基,對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行化學(xué)性殺傷。兩方面的綜合作用導(dǎo)致細(xì)胞的損傷表現(xiàn)為:細(xì)胞膜表面微絨毛減少、細(xì)胞膜核膜結(jié)構(gòu)模糊、核周隙的擴(kuò)張、線粒體腫脹、胞核固縮、染色質(zhì)凝集、出現(xiàn)凋亡小體等細(xì)胞形態(tài)的變化,以及細(xì)胞色素C氧化酶活性降低、細(xì)胞呼吸受阻產(chǎn)能不足、代謝活動(dòng)緩慢等細(xì)胞功能的喪失。我們實(shí)驗(yàn)室在對(duì)聲動(dòng)力學(xué)療法
抗癌的研究中還發(fā)現(xiàn),超聲激活血卟啉殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),還存在著誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡的死亡模式。4、超聲空化與機(jī)體腫瘤免疫機(jī)制空化作用產(chǎn)生的局部高溫高壓效應(yīng)以及伴隨的強(qiáng)大沖擊波、微射流、微聲流等極端物理現(xiàn)象,一方面對(duì)腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生理功能產(chǎn)生強(qiáng)大的機(jī)械性破壞作用,直接促進(jìn)癌細(xì)胞的崩解；另一方面空化引發(fā)的機(jī)械振動(dòng)使癌細(xì)胞膜脂質(zhì)流動(dòng)性增加和膜結(jié)構(gòu)破損,導(dǎo)致膜表面抗原和胞內(nèi)抗原暴露機(jī)率增加,進(jìn)而改變了腫瘤組織的免疫原性,機(jī)體更容易受到刺激,加強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤組織的免疫反應(yīng),使癌細(xì)胞易于被免疫系統(tǒng)攻擊。
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