1998年美國(guó)艾爾·敏德?tīng)柧幾犊顾ダ鲜サ洹窌r(shí)，將白藜蘆醇列為“100種最熱門(mén)有效抗衰老物質(zhì)”之一，這些也使得科學(xué)家們對(duì)它的研究充滿了興趣。

 

　　近日發(fā)表在《science》上的一篇題為“ResveratrolstimulatesthemetabolicreprogrammingofhumanCD4+Tcellstoenhanceeffectorfunction”的研究，再次證明了白藜蘆醇的醫(yī)用價(jià)值，揭示了其對(duì)T細(xì)胞功能的增強(qiáng)作用，白藜蘆醇刺激后的CD4+T細(xì)胞通過(guò)改變代謝能力來(lái)增強(qiáng)效應(yīng)器的功能，同時(shí)也對(duì)白藜蘆醇的抗癌作用進(jìn)行了研究。

 

　　該篇研究最大的亮點(diǎn)在于：低劑量的白藜蘆醇可以增加CD4+T細(xì)胞的功能，幫助我們更好的預(yù)防癌癥！

 

　　該篇論文截圖

 

　　白藜蘆醇激活去乙酰化酶Sirt1（沉默調(diào)節(jié)蛋白1），導(dǎo)致多種抗氧化，化學(xué)保護(hù)，神經(jīng)保護(hù)，心臟保護(hù)和抗炎活性。

 

　　研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的白藜蘆醇，CD4+T細(xì)胞釋放出有缺陷的抗原受體信號(hào)使得細(xì)胞周期停留在G1階段，而低濃度下，細(xì)胞被快速激活，展現(xiàn)出更強(qiáng)大的Sirt1去乙?；富钚?。

 

　　但是，低濃度的白藜蘆醇對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生遺傳毒性，導(dǎo)致ATR激酶相關(guān)的旁路通路對(duì)DNA的損害，使得細(xì)胞停留在有絲分裂階段。基因損害共生出的p53能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞新陳代謝，導(dǎo)致一些具有特征性的代謝重組現(xiàn)象的發(fā)生，比如：降低糖酵解，增加谷氨酰胺的代謝和氧化磷酸化的轉(zhuǎn)變。這些CD4+細(xì)胞的能量代謝變化，就可以導(dǎo)致效應(yīng)器功能的改變，包括CD4+細(xì)胞增強(qiáng)炎癥細(xì)胞因子干擾素γ的活性。

 

　　我們的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了CD4+T淋巴細(xì)胞在應(yīng)對(duì)基因變化時(shí)強(qiáng)大的重構(gòu)代謝能力。

 

　　1.白藜蘆醇促進(jìn)基因穩(wěn)定性

 

　　白藜蘆醇導(dǎo)致的基因穩(wěn)定性之前也有報(bào)導(dǎo)。白藜蘆醇可以穩(wěn)定染色體并減少腫瘤的形成。但是，在另外一些研究中，白藜蘆醇也存在DNA損害。這些相左的結(jié)論可能的原因是白藜蘆醇對(duì)靜止期的細(xì)胞和活躍期細(xì)胞的功能是不一樣的。

 

　　但這就對(duì)T細(xì)胞存在了不小的挑戰(zhàn)，T細(xì)胞正常狀態(tài)下是靜止的，但是在外來(lái)刺激的情況下可以迅速被激活。一個(gè)合適的研究方式是通過(guò)ATM和ATR激酶，有研究報(bào)道白藜蘆醇根據(jù)外界環(huán)境的不同能刺激不同的激酶。

 

　　我們的研究表明，白藜蘆醇迅速激活A(yù)TR傷害通路，同時(shí)激活腫瘤抑制因子p53，這種遺傳的改變使得CDT細(xì)胞通過(guò)增加干擾素γ來(lái)增強(qiáng)代謝重組的能力。一個(gè)合適的研究方式是通過(guò)ATM和ATR激酶，有研究報(bào)道白藜蘆醇根據(jù)外界環(huán)境的不同能刺激不同的激酶。

 

　　我們的研究表明，白藜蘆醇迅速激活A(yù)TR傷害通路，同時(shí)激活腫瘤抑制因子p53，這種遺傳的改變使得CDT細(xì)胞通過(guò)增加干擾素γ來(lái)增強(qiáng)代謝重組的能力。

 

　　2.激發(fā)CD4+T細(xì)胞潛能

 

　　我們的研究證實(shí)了白藜蘆醇能夠激發(fā)CD4+T細(xì)胞潛在的能力，使得它可以應(yīng)對(duì)抗原受體的刺激。雖然白藜蘆醇在Sirt1依賴(lài)性和Sirt1非依賴(lài)性通路中都可以發(fā)揮作用，但是高濃度的白藜蘆醇（100uM）抑制TCR介導(dǎo)的Sirt1在T細(xì)胞的表達(dá)。相比之下，低濃度的白藜蘆醇顯著的增加TCR依賴(lài)性Sirt1的活性。

 

　　并且，與Sirt1劑量和活性相關(guān)的癌癥抑制因子p53在低濃度的白藜蘆醇里可以發(fā)生高度的磷酸化。而磷酸化的p53有ATR激酶介導(dǎo)遺傳毒性應(yīng)激反應(yīng)途徑，由于ATR和p53信號(hào)，T細(xì)胞經(jīng)低濃度的白藜蘆醇可被終止于有絲分裂階段，并導(dǎo)致氧化磷酸化的增加。能量代謝的增加，可以大量增加T細(xì)胞因子分泌的能力。

 

　　3.白藜蘆醇抗癌作用

 

　　這次實(shí)驗(yàn)也重點(diǎn)研究了白藜蘆醇的抗癌作用，它是通過(guò)阻止DNA損傷和增加DNA損傷修復(fù)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。白藜蘆醇影響DNA代謝的多個(gè)方面，包括DNA應(yīng)答，重組，修復(fù)和端粒修復(fù)，當(dāng)然也包括氧化還原反應(yīng)，以此來(lái)增加基因組DNA的完整性。但在體外，白藜蘆醇影響DNA的分裂。多個(gè)研究表明，幾乎不可能有明確的結(jié)論來(lái)證明沉默蛋白和白藜蘆醇與基因染色體穩(wěn)定性之間的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)小劑量的白藜蘆醇觸發(fā)了由于TCR刺激導(dǎo)致的DNA損傷的標(biāo)記，正如γH2AX在20%~50%的細(xì)胞中的現(xiàn)象。而且，DNA損傷，或者更精確地說(shuō)是應(yīng)激反應(yīng)，與T細(xì)胞的激活有關(guān)。小劑量的白藜蘆醇與H2AX在TCR激活的細(xì)胞中的磷酸?；嘘P(guān)，大劑量的白藜蘆醇使得T細(xì)胞浸潤(rùn)于大量穩(wěn)態(tài)因子IL-7中。

 

　　ATR通路在單鏈不穩(wěn)定DNA損傷的情況下被激活。我們發(fā)現(xiàn)低濃度的白藜蘆醇在24小時(shí)內(nèi)可以激活CD4+T細(xì)胞處理過(guò)的ATR通路，激活后，ATR迅速磷酸化H2AX和Mcm2，后者可以對(duì)DNA的損傷做出應(yīng)答。另外，我們發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇催化ATR介導(dǎo)的Chk1和Weel的磷酸化，影響Cdc-25介導(dǎo)的Cdk1激活和有絲分裂階段。雖然ATR和ATM都可以激活p53，但我們并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以激活A(yù)TM-Chk2-p53-p21通路，這條通路可以導(dǎo)致雙鏈DNA的斷裂。P53被發(fā)現(xiàn)是應(yīng)激向上傳遞的信號(hào)和DNA修復(fù)通路的紐帶。

 

　　4.白藜蘆醇改變T細(xì)胞代謝

 

　　在CD4+T細(xì)胞，任何濃度的白藜蘆醇都可以導(dǎo)致PUMA的生成，他是p53凋亡產(chǎn)物。這是一段只有84個(gè)基因的DNA片段，說(shuō)明許多現(xiàn)象會(huì)在小劑量的白藜蘆醇下發(fā)生。但是，小劑量的白藜蘆醇改變了p53影響的目標(biāo)基因的產(chǎn)物。雖然有其他轉(zhuǎn)錄因素，像c-Myc和HIF-1a，也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，但他們與白藜蘆醇無(wú)關(guān)，所以我們聚焦p53，它通過(guò)改變代謝來(lái)抑制癌癥。p53-介導(dǎo)GLUT1和PGM的降低，同時(shí)增加TIGAR，抑制糖酵解，增加了GLS2和SCO2的氧化磷酸化，這是我們觀察白藜蘆醇治療CD4+T細(xì)胞時(shí)看到的。細(xì)胞周期阻滯衰老是細(xì)胞進(jìn)行代謝重組的信號(hào)，減少糖酵解和增加TCA的循環(huán)使用。因此，我們的實(shí)驗(yàn)表明，被小劑量的白藜蘆醇在CD4+T細(xì)胞中阻滯的ATR介導(dǎo)的細(xì)胞周期，發(fā)生了代謝變化，用來(lái)調(diào)節(jié)糖酵解和氧化磷酸化之間的關(guān)系。

 

　　白藜蘆醇對(duì)T細(xì)胞的代謝改變使得糖酵解的降低和增加特征性的asct2與glut1的比率，這可以增強(qiáng)谷氨酰胺的轉(zhuǎn)運(yùn)，顯著增加線粒體ROS的產(chǎn)生并且增加氧化磷酸化。由于糖酵解的增加和減少T細(xì)胞分泌的效應(yīng)細(xì)胞因子，如IFN-γ和IL-17，所以這將如何影響T細(xì)胞效應(yīng)器功能還不清楚。但氨基酸代謝對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞是必需的。分化T細(xì)胞更依賴(lài)于OXPHOS而不是糖酵解。低劑量白藜蘆醇對(duì)CD4+T細(xì)胞有明顯的增強(qiáng)作用，會(huì)導(dǎo)致IFN-γ分泌的增加，但記憶T細(xì)胞增加更多。此外，在兩種細(xì)胞類(lèi)型，白藜蘆醇顯著增加了IL-2和IFN-γ的數(shù)量。因此，我們的數(shù)據(jù)表明，白藜蘆醇通過(guò)改變T淋巴細(xì)胞的代謝適應(yīng)性來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞因子的效應(yīng)。

 

　　對(duì)于我們大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，這篇文章告訴我們一個(gè)道理：在我們攝入過(guò)多膽固醇的情況下，飲用適量的葡萄酒可以大大降低我們的死亡率，幫助我們延緩衰老，而更重要的是：它可以幫助我們提高我們的抗癌能力！