在人的基因里面，TP53是非常重要的抑癌基因，在正常細(xì)胞中低表達(dá)，在惡性腫瘤中高表達(dá)。TP53基因翻譯的P53蛋白是細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和損傷修復(fù)的重要調(diào)節(jié)因子。細(xì)胞的DNA受損時(shí)，P53蛋白阻止細(xì)胞停止于G1/S期，把損傷修復(fù)，如不能修復(fù)則促進(jìn)細(xì)胞凋亡。關(guān)于TP53基因突變常見(jiàn)于各種基因檢測(cè)公司的報(bào)告，但是指導(dǎo)方面并不全面，癌度匯總最新的文獻(xiàn)報(bào)道和基因檢測(cè)公司的檢測(cè)報(bào)告，希望對(duì)患者和家屬有助益。

　　1.為什么抑癌基因的靶向藥物開(kāi)發(fā)較難

　　影響腫瘤發(fā)生的基因分為兩類：

　　一種是原癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等，這些基因發(fā)生了激活突變，驅(qū)動(dòng)了腫瘤的增殖，它們可以比作是汽車的油門(mén)，正常時(shí)候輕微踏上，結(jié)果突變的癌細(xì)胞是一直踏著，而且松不開(kāi)了，因此使用相應(yīng)的靶向藥物去阻斷，達(dá)到抗腫瘤的目的。一般原癌基因的突變是只在特點(diǎn)的點(diǎn)發(fā)生突變才能使得蛋白具有更強(qiáng)的活性，不是隨便哪個(gè)位點(diǎn)或者那種形式突變都可以的，如EGFR的19del、L858R這些位點(diǎn)，只有這些位點(diǎn)的特點(diǎn)突變形式才能造成EGFR蛋白特定的構(gòu)象改變，蛋白持續(xù)激活，所以針對(duì)這些特定的突變位點(diǎn)開(kāi)發(fā)靶向藥物稍微容易些。

　　第二種基因是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它們負(fù)責(zé)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖，就像是汽車的剎車一樣。需要注意的是抑癌基因的突變是比較隨機(jī)的，基因的任何位置、不管發(fā)生任何形式的突變，只要這個(gè)突變導(dǎo)致該基因失去功能，或者功能降低，都可能影響到腫瘤的發(fā)生。這就導(dǎo)致針對(duì)某個(gè)抑癌基因開(kāi)發(fā)直接的靶向藥物非常困難。比如一個(gè)提前終止導(dǎo)致的抑癌基因突變，已經(jīng)沒(méi)有了這個(gè)基因翻譯的功能蛋白了，還能使用什么藥物去阻斷，現(xiàn)在更多的是在信號(hào)通路的上下游想辦法，找相應(yīng)的藥物靶點(diǎn)。

　　2.TP53基因的突變情況

　　TP53是一個(gè)抑癌基因，很多患者的基因檢測(cè)報(bào)告發(fā)現(xiàn)有該基因的突變。該基因的錯(cuò)義突變、插入或缺失造成的失活突變非常常見(jiàn)。但是如上面所述，TP53的基因突變形式、突變的位點(diǎn)非常復(fù)雜，也非常多樣性，不大可能完全一致，錯(cuò)義突變更多的降低TP53基因的功能，而無(wú)義突變則可能把TP53基因完整地廢掉了。原則上TP53的基因突變可以發(fā)生在任何地方，因?yàn)橹灰峭蛔儗?dǎo)致P53蛋白失去了功能即可，如下圖2所示。臨床研究證實(shí)腫瘤中95.1%的TP53點(diǎn)突變主要發(fā)生在高度保守的175、245、248、249、273和282位點(diǎn)，圖2的外顯子測(cè)序檢測(cè)到的突變分別非常零散，但可能很多突變對(duì)腫瘤的發(fā)生沒(méi)有太大影響。

　　TP53基因可以在多個(gè)腫瘤類型里發(fā)生，不同腫瘤類型中TP53基因的突變頻率不同，最高的是子宮癌肉瘤，肺腺癌居中也達(dá)到了60%多（見(jiàn)圖3）。TP53基因在約90%的小細(xì)胞肺癌（SCLC）和約50%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中發(fā)生改變。大部分（70%-80%）突變是錯(cuò)義點(diǎn)突變，絕大多數(shù)影響了DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（5-8號(hào)外顯子），偶見(jiàn)純合型缺失。肺癌中TP53突變與吸煙有關(guān)，與非吸煙的肺癌患者相比，常在吸煙的肺癌患者中發(fā)現(xiàn)由煙草致癌物質(zhì)導(dǎo)致的G-T的顛換。當(dāng)在突變或缺失的P53的肺癌細(xì)胞中重新表達(dá)野生型的P53時(shí)，腫瘤細(xì)胞走向凋亡，臨床試驗(yàn)證實(shí)了P53基因治療的抗腫瘤活性、可行性和安全性。

　　一項(xiàng)涵蓋12個(gè)腫瘤類型，共計(jì)3281例腫瘤的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，TP53的平均突變頻率約為42%，所以很多基因檢測(cè)報(bào)告測(cè)出來(lái)TP53突變是正常的，因?yàn)檫@個(gè)基因突變頻率確實(shí)很高。而且研究者已經(jīng)證實(shí)，該基因如果發(fā)生突變，腫瘤往往更具侵襲性，預(yù)后較差。雖然血液腫瘤里TP53突變突變頻率較低（5%-15%），但是該基因突變與臨床結(jié)果相關(guān)度最高，TP53基因突變導(dǎo)致異常核型，較差的預(yù)后。也有研究報(bào)道，如果晚期卵巢漿液性腺癌患者發(fā)生TP53突變，則對(duì)化療產(chǎn)生抗性。如果存在TP53基因的失活突變，則頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的患者進(jìn)行手術(shù)治療的預(yù)后較差。與此相反，如果是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）存在TP53基因的非失活突變，則生存期較短。癌度需要提醒大家著重注意的是，這些TP53基因突變和預(yù)后的研究都是關(guān)聯(lián)性分析研究，其實(shí)沒(méi)有探索清楚里面的機(jī)制，權(quán)作參考。

　　3.針對(duì)TP53基因突變的藥物

　　目前，美國(guó)FDA沒(méi)有批準(zhǔn)任何針對(duì)TP53的靶向藥物，針對(duì)TP53突變的基因療法、靶向腫瘤疫苗和抗癌藥物正處于臨床試驗(yàn)早期，這些藥物包含APR-246（PRIMA-1MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。也有研究攜帶TP53突變的癌細(xì)胞對(duì)AuroraA激酶抑制劑Alisertib敏感，該藥用于治療非小細(xì)胞肺癌的研究正處于臨床II期研究當(dāng)中。另外，研究表明TP53基因突變可能會(huì)影響放射治療的效果。在腫瘤細(xì)胞里導(dǎo)入野生型的TP53基因，重建P53蛋白功能，有助于增加腫瘤對(duì)傳統(tǒng)放射治療、化療的敏感性，這也比較好理解，傳統(tǒng)治療破壞DNA，但是DNA損傷的癌細(xì)胞會(huì)被P53蛋白阻斷，進(jìn)入凋亡程序，如果P53蛋白失活了，癌細(xì)胞就失去了一個(gè)檢查點(diǎn)，或者這也可能是為何這么多腫瘤都存在TP53的突變，部分也是一種腫瘤在進(jìn)化上的選擇。針對(duì)TP53的藥物作用機(jī)理主要有以下幾種;

　　第一：突變P53蛋白功能再激活，如APR-246（PRIMA-1MET）可以使突變型P53蛋白重新折疊為和野生型P53蛋白相同的構(gòu)象，有效激活下游信號(hào)分子。另外PRIMA-1還可誘導(dǎo)HSP90的表達(dá)，HSP90和突變型的P53蛋白形成復(fù)合物，具有與野生型P53類似的轉(zhuǎn)錄激活功能。也有研究表明，PRIMA-1還可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是針對(duì)TP53基因的點(diǎn)突變，如果是截?cái)嗤蛔兙筒贿m合這類藥物。

　　第二：特異性阻斷MDM2/MDM4與P53的相互作用，人體內(nèi)的P53蛋白活性是被負(fù)調(diào)控的，MDM2/MDM4就是這樣的負(fù)調(diào)控蛋白，也有藥物研發(fā)的思路是開(kāi)發(fā)針對(duì)MDM2/MDM4的抑制劑，將P53蛋白的功能給釋放出來(lái)。臨床研究表明Nutlins-3單獨(dú)使用，或與化療聯(lián)用可有較好的臨床效果。類似的藥物還有MI-63、Kevetrin等。

　　其他的治療措施包含野生型TP53基因?qū)氲幕蛑委煟ㄏ旅嬗性斒觯?，以及利用TP53基因的突變，進(jìn)行協(xié)同致死療法。所謂的協(xié)同致死是既然TP53這么重要的基因在腫瘤細(xì)胞里失活了，那么就干脆再敲掉一個(gè)關(guān)鍵的基因，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。這個(gè)與卵巢癌的靶向藥物奧拉帕尼思路是一樣的。

　　以上的靶向藥物僅限于參考，但是需要明確的是，目前TP53基因突變確實(shí)是沒(méi)有靶向藥物，即便是臨床藥物，也是針對(duì)不同的位點(diǎn)。如APR-246是針對(duì)TP53基因的三個(gè)熱點(diǎn)突變R273、R175和R248，如果是一個(gè)失活突變，或者不是這三個(gè)位點(diǎn)，那么選擇參加這種藥物的臨床試驗(yàn)收益可能會(huì)打折扣。當(dāng)然MK-1775這個(gè)藥物是這對(duì)TP53基因失活突變的。對(duì)于這些藥物，我們一起期待它們的臨床試驗(yàn)結(jié)果，及早上市。

　　4.正常TP53基因進(jìn)行基因治療

　　大部分腫瘤里TP53基因失去了功能，不管是這個(gè)基因是點(diǎn)突變，還是失活突變。因此一個(gè)美好的、很容易想到的理想就是把正常的TP53基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，讓腫瘤細(xì)胞重新表達(dá)一個(gè)正常的P53蛋白，這樣可以促進(jìn)細(xì)胞周期停滯，把那些攜帶大量變異的腫瘤細(xì)胞給阻滯在某個(gè)細(xì)胞周期，腫瘤細(xì)胞凋亡。不過(guò)需要著重注意的是導(dǎo)入TP53基因的載體不能是逆轉(zhuǎn)錄病毒，該類病毒只能感染分裂復(fù)制的細(xì)胞，且會(huì)整合入宿主基因組引起惡性轉(zhuǎn)化。目前較為成熟的基因治療載體是腺病毒載體，其不整合如宿主基因組，可感染分裂期和靜止期細(xì)胞。大量的研究表明腺病毒介導(dǎo)的TP53基因感染腫瘤細(xì)胞后，沒(méi)有明顯的副作用，但是治療效率低，一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，28例非小細(xì)胞肺癌患者接受治療，50%的患者有TP53基因表達(dá)升高和腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，但是僅有兩例發(fā)生腫瘤消退現(xiàn)象。

　　世界首個(gè)基因治療藥物“重組腺病毒—p53抗癌注射液（今又生）”是2003年獲批的。但目前知曉今又生的醫(yī)生也并不多。一個(gè)藥品要想獲得臨床醫(yī)學(xué)的認(rèn)可，必須基于很多的、連續(xù)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們看到很多跨國(guó)藥企的靶向藥物，不斷地進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)，產(chǎn)生一系列的數(shù)據(jù)，而這恰恰是該藥所欠缺的，該藥所屬公司的內(nèi)部纏斗可能會(huì)是一個(gè)原因，錢(qián)和注意力都被用來(lái)打官司去了。

　　北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院張珊文教授對(duì)該藥評(píng)論是：首先，藥廠說(shuō)明書(shū)將“今又生”定義為廣譜抗癌藥物，但從臨床上看，今又生不能單獨(dú)用藥起作用，而是和傳統(tǒng)放化療結(jié)合來(lái)用，這個(gè)上面我們也闡釋過(guò)了。其次，很多內(nèi)科大夫習(xí)慣與靜脈注射，由于今又生是一種腺病毒制劑，引起的抗原和抗體反應(yīng)使得藥物沒(méi)到腫瘤病灶就被人體免疫消滅了。應(yīng)該是將藥物直接注射到腫瘤內(nèi)，如瘤內(nèi)注射、或經(jīng)肝動(dòng)脈泵注射或腹腔灌注。張珊文教授的研究表明，42名鼻咽癌患者聯(lián)合使用P53基因藥物和傳統(tǒng)放療。相比40名單獨(dú)使用放療的對(duì)照組。患者的5年生存率提高了7.5%（見(jiàn)下圖，詳情可見(jiàn)第六篇參考文獻(xiàn)）。另外還有研究報(bào)道P53結(jié)合放療治療局部進(jìn)展期宮頸癌，5年生存率比單獨(dú)放療提高了17.5%。在胰腺癌、癌性腹膜炎等也都有研究報(bào)道。

　　除了今又生這個(gè)藥物之外，還有一種靶向于突變P53基因的復(fù)制選擇性腺病毒Onyx-015，該病毒也稱為融瘤病毒。國(guó)內(nèi)有類似于Onyx-015融瘤病毒H101進(jìn)入了III期臨床。

　　關(guān)于基因治療，導(dǎo)入TP53基因我一直是持懷疑態(tài)度的，因?yàn)槲乙恢睉岩蓪?dǎo)入一個(gè)正常TP53是否能恰當(dāng)表達(dá)，而且腫瘤已經(jīng)發(fā)生且基因突變非常復(fù)雜，單獨(dú)恢復(fù)一個(gè)抑癌基因的功能似乎于事無(wú)補(bǔ)。但是寫(xiě)任何東西必須客觀，而客觀的依據(jù)是文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)。以及基于科學(xué)發(fā)現(xiàn)所能想到的生物學(xué)邏輯。所以現(xiàn)在的理解是如果將病毒載體直接導(dǎo)入腫瘤病灶，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間配合傳統(tǒng)放療、化療是應(yīng)該可以起到一定效果的，確實(shí)也有文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)支持。但是單獨(dú)靠靜脈注射這種攜帶正常TP53基因的人工改造病毒去治療，是不靠譜的。原因請(qǐng)如上面所闡述。如您有疑問(wèn)及其他見(jiàn)解歡迎在本文下面回復(fù)，我們?cè)龠M(jìn)行探討。

　　5.誘發(fā)TP53基因突變的因素

　　假如TP53基因可比作人體的衛(wèi)士，那么就一定多加注意不能讓其突變，或者說(shuō)減少刺激其突變的因素。這其實(shí)也就是一種防癌和預(yù)防。有研究表明，一些環(huán)境和飲食等會(huì)直接導(dǎo)致TP53基因的突變：

　　1、食物中的黃曲霉素B1，所以一定要注意不要使用發(fā)霉的食物，這些食物里可能都有黃曲霉素。

　　2、乙型肝炎病毒感染，這會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞癌，其中也涉及到TP53的變化。

　　3、非黑色素瘤皮膚癌的TP53基因突變與太陽(yáng)的紫外線接觸有關(guān)。

　　4、吸煙可引起TP53突變，與肺癌的發(fā)生相關(guān)。