【1】默沙東免疫療法Keytruda黑色素瘤一線治療擊敗百時(shí)美Yervoy

　　默沙東近日在黑色素瘤免疫競(jìng)賽中取得偉大勝利。在一項(xiàng)頭對(duì)頭III期研究（KEYNOTE-006）中，該公司PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）用于晚期黑色素瘤一線治療時(shí)，療效顯著優(yōu)于百時(shí)美施貴寶（BMS）免疫療法Yervoy（ipilimumab，易普利姆）。這對(duì)于百時(shí)美不斷增長(zhǎng)的免疫專營(yíng)權(quán)而言是一記重拳。目前，Keytruda已獲FDA批準(zhǔn)用于既往經(jīng)Yervoy治療的晚期黑色素瘤以及既往經(jīng)一種BRAF抑制劑治療的晚期黑色素瘤。這種二三線治療，在很大程度上限制了Keytruda的患者群體。而此次Keytruda在初治晚期黑色素瘤一線治療中擊敗Yervoy，將為默沙東帶來(lái)更大的市場(chǎng)。

　　截至目前，Keytruda是首個(gè)在晚期黑色素瘤一線治療中與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物相比表現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì)的PD-1免疫療法。默沙東共研發(fā)首席RogerPerlmutter在公布這個(gè)消息時(shí)暗示，該公司有意重新建立黑色素瘤的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)官網(wǎng)信息，Keytruda不僅延緩了癌癥的惡化，也延長(zhǎng)了患者的生命，達(dá)到了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）2個(gè)主要終點(diǎn)。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）審查后認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠好，建議終止該項(xiàng)III期研究。詳細(xì)的數(shù)據(jù)將在今年4月18-22日舉行的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布。

　　【2】同病不同命？為何患者對(duì)腫瘤免疫療法反應(yīng)不一？

　　經(jīng)過數(shù)年的努力，腫瘤免疫療法已經(jīng)被公認(rèn)成為新一代對(duì)抗腫瘤的利器。然而，在臨床研究中科學(xué)家經(jīng)常遇到一些癌癥患者對(duì)腫瘤藥物沒有響應(yīng)的狀況。這一問題甚至已經(jīng)嚴(yán)重影響了這類藥物研發(fā)的進(jìn)程甚至推廣。

　　研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞可以通過激活一種名為PD-1的受體來(lái)逃避人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。而最近火得無(wú)以復(fù)加的PD-1藥物則正是針對(duì)這一問題，使得這些“逍遙法外”的腫瘤細(xì)胞重新納入免疫系統(tǒng)的監(jiān)控并進(jìn)而被清除。

　　FDA最近批準(zhǔn)了一系列此類PD-1藥物用于治療黑色素瘤，而其中nivolumab則成為首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療肺癌的PD-1藥物。然而，現(xiàn)有的臨床研究顯示，只有20%-30%的肺癌患者才能對(duì)此類藥物出現(xiàn)反應(yīng)。

　　【3】腫瘤免疫療法再探華爾街底線，AduroIPO融資8600萬(wàn)美元

　　最近幾年，腫瘤免疫療法在生物醫(yī)藥領(lǐng)域可謂是火得一塌糊涂。而這種趨勢(shì)甚至影響到了資本市場(chǎng)。眾多的生物醫(yī)藥公司都競(jìng)相開發(fā)腫瘤免疫療法，并通過IPO獲得了華爾街資本家的大力支持。而就在本周，Aduro醫(yī)藥公司再次向市場(chǎng)提交了IPO申請(qǐng)，計(jì)劃融資8600萬(wàn)美元，此舉也可檢驗(yàn)經(jīng)過數(shù)年的狂轟亂炸，華爾街的投資家是否仍然對(duì)腫瘤免疫療法熱情不減。

　　當(dāng)然，敢從華爾街的金融大鱷錢包里掏錢，Aduro公司自非泛泛之輩。公司目前正在開發(fā)的腫瘤免疫療法藥物CRS-207結(jié)合腫瘤疫苗GVAX聯(lián)合治療方案剛剛發(fā)布了積極的臨床研究數(shù)據(jù)結(jié)果。美國(guó)FDA此前也授予公司這項(xiàng)療法突破性藥物認(rèn)證。

　　目前，該療法正處于治療胰腺癌的臨床二期研究階段，并有望在2016年上半年公布研究數(shù)據(jù)。事實(shí)上，早在去年十月份，醫(yī)藥巨頭強(qiáng)生公司就已經(jīng)看到了這種療法的前景。強(qiáng)生公司和Aduro公司簽訂了合作開發(fā)這種腫瘤免疫療法的協(xié)議，包括了3000萬(wàn)美元的預(yù)付款和高達(dá)10億美元之多的里程碑獎(jiǎng)金。由此可見強(qiáng)生公司對(duì)這一療法的期待之情。

　　【4】cellreport：交叉呈遞—腫瘤免疫療法潛在藥物靶點(diǎn)

　　早期我們認(rèn)為樹突狀細(xì)胞（DC，抗原呈遞細(xì)胞的一種）的主要作用是激活CD4+T細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞作為一類輔助性的免疫細(xì)胞，在后天免疫的許多方面具有非常重要的作用。但后來(lái)的一系列研究逐漸揭示了DC也具有直接激活CD8+T細(xì)胞的能力（即交叉呈遞cross-presentation）。

　　簡(jiǎn)單介紹一下兩類T細(xì)胞分別被激活的機(jī)制：CD4+的激活需要受到抗原呈遞細(xì)胞表面MHC-II-抗原復(fù)合體的刺激。它的生成依賴于DC等抗原呈遞細(xì)胞對(duì)外界抗原物質(zhì)的吞噬與消化，并且在內(nèi)涵體中與空載的MHC-II分子組裝，形成成熟的復(fù)合體運(yùn)送到分子表面；CD8+的激活依賴于MHC-I-抗原復(fù)合體的刺激，MHC-I在各類細(xì)胞中均有表達(dá)，而且一般情況下在外界抗原物質(zhì)通過"主動(dòng)"的方式進(jìn)入胞漿中，進(jìn)而進(jìn)行一系列消化與處理，最終在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與空載的MHC-I進(jìn)行組裝，最終運(yùn)送到細(xì)胞表面。

　　【5】Nature：放療傍上兩種免疫療法，打造最新抗癌組合拳

　　由來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心的一個(gè)多學(xué)科研究人員小組領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究表明，利用三重威脅包括放療以及靶向CTLA4和PD-1信號(hào)通路的兩種免疫療法來(lái)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，可以在更多的患者中引起最佳的反應(yīng)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)疾病的攻擊。研究結(jié)果發(fā)表在今日的《自然》（Nature）雜志上。

　　資深作者、放射腫瘤學(xué)助理教授AndyJ.Minn博士、癌癥研究教授RobertVonderheide博士，放射腫瘤學(xué)教授AmitMaity博士，以及賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院免疫研究所主任和微生物學(xué)教授E.JohnWherry博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。這是研究人員第一次報(bào)道放療結(jié)合抗CTLA4抗體ipilimumab在人類患者和小鼠中的反應(yīng)及治療耐受情況。

　　【6】免疫療法治療肺癌的十點(diǎn)臨床收獲

　　在2014年芝加哥胸部癌癥研討會(huì)上，耶魯大學(xué)癌癥中心主任RoyS.Herbst醫(yī)生總結(jié)了免疫療法在肺癌治療中的臨床收獲。Herbst所指的腫瘤免疫療法還是限于免疫哨卡抑制抗體：抗PD-1抗體和抗CTLA4抗體。目前，這類抗體僅獲FDA批準(zhǔn)治療晚期黑色素瘤，上周施貴寶宣布美國(guó)FDA接受了其抗PD-1單抗Opdivo的sBLA并授予優(yōu)先評(píng)審地位，PDUFA日期定為今年6月22日。Herbst博士總結(jié)的十點(diǎn)收獲依次排列如下，從十到一為：

　　這類藥對(duì)肺癌患者確實(shí)有效，可以看為突破性進(jìn)展。主要根據(jù)持續(xù)有效時(shí)間，Herbst醫(yī)生甚至認(rèn)為這類藥物比靶向療法抗EGFR？制劑還好一點(diǎn)。因?yàn)镋GFR抑制劑產(chǎn)生耐藥性的時(shí)間來(lái)得比腫瘤疫苗療法早。不過他的結(jié)論還僅限于公開的臨床一期（默克的抗PD-1抗體keytruda）和臨床二期（Opdivo）的臨床表現(xiàn)。其中，Opdivo對(duì)麟癌總生存期的中位數(shù)達(dá)到8個(gè)月，有近一半的病人活過了一年，這是一個(gè)了不起的效果。

　　【7】Dendreon之殤照亮Juno前行之路腫瘤免疫療法面臨多重挑戰(zhàn)

　　腫瘤免疫療法已經(jīng)成為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)當(dāng)之無(wú)愧的焦點(diǎn)。許多醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)人士乃至金融圈人士都堅(jiān)信這一領(lǐng)域?qū)⒋呱鲆淮笈镝t(yī)藥產(chǎn)業(yè)巨人并創(chuàng)造出數(shù)以百億計(jì)美元的價(jià)值。不過，先別急著把膝蓋獻(xiàn)給腫瘤免疫療法，小編先請(qǐng)你做一道智力問答。

　　有這么一家公司，它的首個(gè)藥物產(chǎn)品的年銷售額峰值在20-30億美元之間。公司的腫瘤免疫療法產(chǎn)品后期臨床研究數(shù)據(jù)被贊為非常有效。因?yàn)槠涑錾呐R床研究結(jié)果，無(wú)數(shù)金主都哭著喊著要送錢給它。在公司IPO當(dāng)日，其股價(jià)就上揚(yáng)27%之多。請(qǐng)問這是哪一家生物醫(yī)藥公司？

　　可能Juno公司、Kite公司或者諾華公司會(huì)成為你口中的標(biāo)準(zhǔn)答案。Duang~！很不幸，這道題的正確答案是Dendreon公司--一家瀕臨破產(chǎn)的腫瘤免疫療法先驅(qū)。

　　【8】Cellresearch：抗腫瘤免疫療法中的個(gè)體化醫(yī)療

　　cytotoxicTlymphocyteantigen-4(CTLA-4)的阻斷型抗體ipilimumab能夠在一部分黑色素瘤患者中引起免疫反應(yīng)，從而達(dá)到一致腫瘤生長(zhǎng)的效果。然而，作為一類有效地免疫誘導(dǎo)藥物，目前臨床上還沒有指示這一藥物治療效果的人體生物標(biāo)志。最近法國(guó)Gustave-Roussy癌癥研究所LaurenceZitvogel課題組等在《cellresearch》雜志在線發(fā)表了他們對(duì)ipilimumab免疫療法中相關(guān)分子標(biāo)記的研究。

　　CTLA-4是T細(xì)胞表面的一類負(fù)向調(diào)節(jié)分子，阻斷CTLA-4的信號(hào)后，理論上T細(xì)胞受到的負(fù)向調(diào)控信號(hào)會(huì)大幅減弱，免疫效應(yīng)會(huì)進(jìn)而增強(qiáng)。T細(xì)胞激活后會(huì)表達(dá)大量效應(yīng)性的細(xì)胞因子，比如IL-2，IFN-γ等。

　　首先，作者檢測(cè)了IL-2R在ipilimumab治療過程中的影響。結(jié)果顯示：當(dāng)使用抗體阻斷IL-2，IL-15（兩者均與IL-2Rβγ受體結(jié)合），或直接阻斷受體IL-2Rα與IL-2Rβ時(shí)，ipilimumab對(duì)免疫治療的效果就被抑制了。之后，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用solubleCD122（一類與IL-2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-2Rβ的蛋白）聯(lián)合ipilimumab用藥時(shí)，患癌小鼠的各項(xiàng)抗腫瘤生理指標(biāo)（包括效應(yīng)T細(xì)胞比例，IFN-γ分泌濃度，腫瘤體積等）均發(fā)生了明顯下降。以上結(jié)果說(shuō)明IL-2R的缺失會(huì)抑制ipilimumab的處理帶來(lái)的免疫反應(yīng)的強(qiáng)化。

　　【9】ASH年會(huì)聚焦：飛速前行的癌癥免疫療法

　　當(dāng)免疫學(xué)家MichelSadelain在2007年推出他的第一個(gè)由基因工程技術(shù)改造的抗癌T細(xì)胞試驗(yàn)時(shí)，很難找到愿意參與的病人。當(dāng)時(shí)的小鼠研究表明，從患者體內(nèi)分離出的T細(xì)胞經(jīng)過基因工程改造后，再輸回患者體內(nèi)能夠?qū)Π┘?xì)胞發(fā)揮作用。

　　當(dāng)時(shí)，同行們都不支持在病人身上使用這種聽起來(lái)像科幻小說(shuō)一樣的療法。不過，Sadelain并不責(zé)怪他們；因?yàn)樵谒约嚎磥?lái)，這也是非常瘋狂的。然而，經(jīng)過了幾年的發(fā)展，現(xiàn)在招募腫瘤免疫療法的志愿者已經(jīng)不像當(dāng)初那么困難了。

　　12月6號(hào)-9號(hào)在舊金山舉行的美國(guó)血液學(xué)會(huì)（AmericanSocietyofHematology，ASH）的會(huì)議上，癌癥免疫療法可謂是占領(lǐng)了很多新聞的頭條，其中嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，CAR-T）更是在會(huì)議中大放異彩。

　　【10】神速！安進(jìn)白血病免疫療法blinatumomab獲得FDA快速批準(zhǔn)

　　所謂行百里者半九十，醫(yī)藥公司在經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的時(shí)間開發(fā)一種新藥后，最關(guān)鍵的也是最頭痛的一步就是將藥物報(bào)送FDA審核。這一過程中，F(xiàn)DA往往會(huì)要求公司補(bǔ)交各種數(shù)據(jù)，甚至有時(shí)候，經(jīng)過漫長(zhǎng)的審核期之后最終被駁回的藥物也不在少數(shù)。然而，今天安進(jìn)公司卻讓所有人大跌眼鏡。FDA決定批準(zhǔn)安進(jìn)公司開發(fā)的治療白血病的新型免疫療法blinatumomab上市。這一決定耗時(shí)僅2個(gè)月，比其預(yù)計(jì)的審核期足足早了5個(gè)月之久！

　　Blinatumomab是一種基于安進(jìn)公司雙特異性T細(xì)胞銜接系統(tǒng)（bispecificTcellengager，BiTE）開發(fā)而來(lái)的免疫療法。這種療法能夠通過將腫瘤細(xì)胞上的CD19蛋白--一種腫瘤細(xì)胞通用抗原--呈遞給CD3蛋白，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺滅腫瘤細(xì)胞（CD3是由免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞特異表達(dá)的）。Blinatumomab是安進(jìn)公司在2012年花費(fèi)12億美元在Micromet收購(gòu)案中獲得的。

（實(shí)習(xí)編輯：趙雪潔）