本文刊登于《中國實用口腔科雜志》2018年3期140-144頁

作者姓名：鄭妍，劉娜娜，林莉

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81470744）；遼寧省自然科學(xué)基金（2014021067）

作者單位：中國醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·附屬口腔醫(yī)院牙周科，遼寧沈陽110002

通信作者：林莉，電子信箱：linli@cmu.edu.cn

摘要：激活素A屬于激活素家族的一員，是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族成員中的一個分支。激活素A在體內(nèi)分布廣泛，具有多種生理活性。其對多種干細(xì)胞有重要作用，與器官的發(fā)育和維護(hù)相關(guān)。最近研究表明，這種二聚體糖蛋白是維持組織細(xì)胞功能的基本介質(zhì)，影響著眾多疾病的發(fā)生發(fā)展。異常的激活素A表達(dá)與許多重要的臨床病理因素及患者的預(yù)后相關(guān)，表明其可能作為多種疾病預(yù)測指標(biāo)。激活素A在口腔領(lǐng)域應(yīng)用前景也十分廣闊。現(xiàn)對其做一綜述。

關(guān)鍵詞：激活素A；應(yīng)用前景；口腔領(lǐng)域

激活素是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族成員中的一員。TGF-β超家族包括TGF-β、激活素、抑制素（inhibin，INH）、骨形成蛋白（bonemorpho-geneticprotein，BMP）、膠質(zhì)細(xì)胞來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子（glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF）以及果蠅中的Dpp（decapentaplegic）等多種成員［1］。1986年，首次在豬的卵泡液發(fā)現(xiàn)激活素［2］。后來研究證實，機體多種組織均存在激活素，包括胎盤、腎上腺、外周血、肝臟、口腔等［3］。其中，激活素中的激活素A是由性腺分泌的肽類激素，分布廣泛，是一種重要的細(xì)胞因子，能夠參與牙周膜組織愈合、骨的形成、胚胎發(fā)育、神經(jīng)細(xì)胞存活、肝實質(zhì)細(xì)胞分化等。近年來，激活素A的表達(dá)與疾病的相關(guān)性及其在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用已日益受到學(xué)者們的重視。

1激活素A的生物學(xué)特性

1.1激活素A的結(jié)構(gòu)與分類激活素是由2個β亞基借二硫鍵連接構(gòu)成的二聚體糖蛋白激素，目前已發(fā)現(xiàn)5種分別位于不同的染色體、具有獨立編碼模板的β亞基，在種屬間具有高保守性［4］。5種β亞基分別為βA、βB、βC、βD和βE［5］。其中βA和βB2種亞基根據(jù)不同的結(jié)合形式構(gòu)成3類激活素：激活素A（βAβA）、激活素B（βBβB）和激活素AB（βAβB）［6］。βA和βB亞基存在于多個組織器官，βC亞基只存在于肝臟，βD亞基的分布尚缺乏研究，βE亞基在肝臟和肺部都有所表達(dá)［7］。

1.2激活素A的受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活素分別有3種受體ActRⅠ、ActRⅡ和ActRⅢ，有糖基化位點。ActRⅠ和ActRⅡ共同作用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，其中ActRⅡ發(fā)揮配體結(jié)合蛋白的作用，即激活素A同ActRⅡ在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)時結(jié)合之后再與ActRⅠ共同形成RⅡ-Act-RⅠ三聚體。ActRⅡ磷酸化ActRⅠ使其激活，并通過胞漿內(nèi)Smad家族的級聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)或抑制下游靶基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。目前發(fā)現(xiàn)另一種激活素受體相互作用蛋白（ARIPs），其只介導(dǎo)激活素信號傳導(dǎo)［8-9］。研究顯示，ARIPs存在明顯的組織學(xué)分布、細(xì)胞內(nèi)表達(dá)格局以及生物學(xué)活性的差異［10-12］。ARIP1可與ActRⅡ特異結(jié)合，并抑制受體后細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)作用。參與胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的“激活素信號復(fù)合體”至少包含2種類型的激活素受體（ActRⅠ和ActRⅡ）和一個負(fù)責(zé)激活特異信號傳導(dǎo)的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子（ARIPs）。

2激活素A與疾病

2.1激活素A與口腔疾病對于牙體的發(fā)育異常，研究已證實與激活素A的作用相關(guān)。外胚層神經(jīng)嵴細(xì)胞來源的結(jié)締組織發(fā)育同牙體的形成相關(guān)，也稱外胚間充質(zhì)，可形成牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)、牙骨質(zhì)、牙周膜及牙髓。哺乳動物具有異形牙，區(qū)別于同形牙，牙齒有不同的牙尖，目前關(guān)于牙體形態(tài)學(xué)說有很多。激活素A對于釉質(zhì)發(fā)育及外胚間充質(zhì)均有調(diào)控作用，缺乏激活素A導(dǎo)致牙齒發(fā)育過緩，而過量的激活素A加速牙齒的發(fā)育，但對于牙尖形成數(shù)量的影響尚不明確。直到Harjunmaa等［13］發(fā)現(xiàn)，隨著激活素A濃度不同，牙齒發(fā)育過程中牙冠上釉結(jié)的數(shù)量也發(fā)生變化，進(jìn)一步說明激活素A與牙體發(fā)育的疾病密切相關(guān)。此外，人類牙周膜干細(xì)胞控制細(xì)胞DNA合成和有絲分裂的基因CCNA2及CCNE1在激活素A的處理下均有上調(diào)，已證實其對人類牙周膜干細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用，并且對細(xì)胞分化為成纖維細(xì)胞也有促進(jìn)作用，但其僅在早期階段抑制人類牙周膜干細(xì)胞分化成骨細(xì)胞，激活素A影響著牙周病患者的牙周組織愈合和再生［14］。在口腔頜面部腫瘤方面的研究發(fā)現(xiàn)，激活素A作用于肌成纖維細(xì)胞促使癌細(xì)胞的增殖［15］。通過免疫組化和Cox比例風(fēng)險模型分析，激活素A的高表達(dá)與早期舌鱗狀細(xì)胞癌的淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移和縮短總生存率相關(guān)［16-17］。研究證實，口腔鱗狀細(xì)胞癌的癌細(xì)胞分化程度也與激活素A的表達(dá)量相關(guān)，激活素A的表達(dá)量增高，則降低癌細(xì)胞的凋亡，促使癌細(xì)胞的增殖和侵襲性，使上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型，上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型使上皮細(xì)胞表型改變，失去極性，與基底細(xì)胞斷裂，更加重癌細(xì)胞的遷移性和侵襲性［18-19］。

2.2激活素A與心血管疾病早在20世紀(jì)70年代，研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞上有清道夫受體（scavengerreceptor，SR）。SR途徑使巨噬細(xì)胞吞噬了過多修飾的蛋白，從而形成泡沫細(xì)胞，激活素A調(diào)控了SRmRNA的形成，降低了清道夫受體和泡沫細(xì)胞的數(shù)量。Smad家族的級聯(lián)反應(yīng)途徑使激活素A阻止炎癥因子表達(dá)，即在冠心病中發(fā)揮抗炎作用［20-21］。在防治心血管疾病中，動脈粥樣硬化可累及全身重要器官的血管，其斑塊中以巨噬細(xì)胞源的泡沫細(xì)胞為主，激活素A對于降低膽固醇的積累、延緩動脈硬化的過程至關(guān)重要。激活素A可能與心肌梗死的預(yù)后有關(guān)［22］，與心臟重塑有關(guān)的腦鈉素（BNP）、轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）等皆可由激活素A誘導(dǎo)產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清中激活素A的水平高于正常人，其中合并冠心病患者激活素A的血清含量明顯增加［23］，提示該疾病與激活素A的濃度升高相關(guān)。也有研究證實，T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化活性可能被激活素A抑制，導(dǎo)致誘發(fā)心血管疾病。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）的抑制劑可以影響激活素A介導(dǎo)下的心肌成纖維細(xì)胞的增殖和分化，并且減少Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，但細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK1/2抑制劑只會降低心肌成纖維細(xì)胞的增殖和Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，對于其分化無影響。激活素A可通過ERK1/2和p38-MAPK通路刺激血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞的增殖和分化，提示激活素A可作為心肌纖維化的潛在治療靶點［24］。

2.3激活素A與妊娠期疾病激活素A在母體的表達(dá)水平高于非妊娠期，研究發(fā)現(xiàn)其由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，在妊娠期參與子宮內(nèi)膜蛻膜化、胎盤植入以及激素調(diào)節(jié)［25］。在血壓正常的孕婦中，激活素A濃度可以保護(hù)母體的血管內(nèi)皮細(xì)胞，相反，過高濃度的激活素A導(dǎo)致了母體血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂［26］。學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在子癇前期癥狀越明顯的孕婦中，激活素A的表達(dá)量越高，因其過高的表達(dá)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的程度更重［27-28］。其中，卵泡休止素與激活素A不可逆性結(jié)合，作為保護(hù)因子，對抗激活素A的過表達(dá)，若卵泡休止素不足，則會導(dǎo)致或加重子癇前期。雖然兩者均隨著孕期的增加而升高，但應(yīng)始終平衡。這些研究都表明，盡管激活素A對于維持胎兒的生長發(fā)育有著關(guān)鍵作用，但其異常增高會導(dǎo)致胎盤源性疾病子癇前期的發(fā)生。不僅對于子癇前期，激活素A具有診斷意義，對于異位妊娠學(xué)者們也有重大發(fā)現(xiàn)。激活素A在女性月經(jīng)期間波動很小，隨著孕期增加表達(dá)量有所增高，對于109例疑似異位妊娠者做前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，激活素A顯著偏低，相較于傳統(tǒng)單純影像學(xué)診斷異位妊娠方法的局限性，激活素A作為診斷指標(biāo)與血清人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）、孕酮聯(lián)合檢測更有優(yōu)勢［29］。

2.4激活素A與肝臟疾病在我國慢性肝炎、肝纖維化、肝功能衰竭等肝臟疾病臨床上均為常見疾病，且與激活素A在外周血及肝組織中的表達(dá)量密切相關(guān)，也與激活素結(jié)合蛋白（follistatin，F(xiàn)S）的比值，即ActivinA／FS高低相關(guān)。肝臟實質(zhì)細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞可分泌具有廣泛生物學(xué)作用的致炎因子激活素A，并通過自分泌及旁分泌的方式作用于自身及周圍細(xì)胞，抑制肝細(xì)胞DNA的合成，影響肝細(xì)胞的增殖及功能，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，誘導(dǎo)肝細(xì)胞的凋亡，這些作用都直接或間接的促進(jìn)肝纖維化，最終進(jìn)展為肝硬化［30］。大量研究已證實，在治療肝炎和防治肝硬化的藥物治療中，聚乙二醇長效干擾素（Peg-IFN-α）等干擾素類藥物因療效顯著被廣泛應(yīng)用，該類藥物均可作用于肝組織及免疫細(xì)胞，且在誘導(dǎo)甲狀腺疾病的副作用方面也與激活素A的濃度相關(guān)［31-32］。在目前肝硬化的機制研究中，發(fā)現(xiàn)激活素A和結(jié)締組織生長因子（CTGF/CCN2）表達(dá)量升高，CTGF/CCN2活化肝星狀細(xì)胞，提高其增殖及黏附能力，加速肝硬化的發(fā)生。在肝臟祖細(xì)胞中，激活素A通過Smad家族促進(jìn)CTGF/CCN2的表達(dá)，揭示了ActivinA-Smad-CTGF/CCN2途徑可作為治療肝纖維化的潛在靶點［33］。研究證實，不僅激活素A可影響肝纖維化，也影響著肝壞疽的進(jìn)程［34］。

2.5激活素A與神經(jīng)疾病激活素A影響著神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化，通過Smad2/Smad3通路，影響腦部發(fā)育，可作為抗成人腦部神經(jīng)損傷蛋白，有望應(yīng)用于臨床［35］。學(xué)者發(fā)現(xiàn)，成纖維成長因子FGF-2和激活素A可協(xié)同作用誘導(dǎo)人類胚胎干細(xì)胞分化成神經(jīng)干細(xì)胞系［36］。缺血性腦卒中對于腦神經(jīng)的損害是不可逆的，激活素A參與信號通路，其研究有很大的價值。對構(gòu)建神經(jīng)元氧糖剝奪模型的研究發(fā)現(xiàn)，激活素A可調(diào)節(jié)JNK和p38MAPK信號通路途徑誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞PC12的自噬［37］。腦皮層萎縮導(dǎo)致的進(jìn)行性記憶喪失阿爾茨海默病發(fā)生于近側(cè)腦室周圍的室管膜下區(qū)，在人類間充質(zhì)干細(xì)胞中檢測到其釋放激活素A，并且在側(cè)腦室周圍的室管膜下區(qū)ACTAmRNA表達(dá)量及激活素A的受體數(shù)量均低于正常，表明激活素A可以作為治療阿爾茨海默病的研究方向［38］。

3激活素A在口腔領(lǐng)域應(yīng)用前景

3.1參與頜面部骨愈合、骨再生激活素A可參與骨折愈合調(diào)節(jié)及骨再生過程，對于骨折治療、正畸矯治、缺牙種植、外傷術(shù)后愈合都具有廣泛的應(yīng)用前景。已發(fā)現(xiàn)在成骨細(xì)胞上有激活素A的結(jié)合位點，F(xiàn)uller等［39］證明激活素A可增強骨髓骨源細(xì)胞（osteoprogenitorcell）向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，與其他因子協(xié)同誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化。在誘導(dǎo)軟骨生成模型中，定位研究表明在前成軟骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、肥大軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞、骨髓腔中均有激活素A［40］。近年來，正畸科、口腔頜面外科將牽張成骨作為研究熱點，該技術(shù)不僅是骨愈合的過程，更是骨再生的過程，被廣泛應(yīng)用于牙槽種植、頜面部整形及腫瘤術(shù)后重建等方面。已發(fā)現(xiàn)在牽張成骨的實驗中，激活素AmRNA表達(dá)量顯著增多，存在顯著的峰值，表達(dá)延遲期為表達(dá)峰值的0.2倍。成骨活躍期后，激活素A絕對值下降，成骨細(xì)胞的成骨活動減弱。這表明激活素A與骨組織的再生及生長相關(guān)，對于矯治骨骼畸形有著重要的意義。RANK配體（又稱為TNFSF11）可來源于成骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞，激活素A通過Smad2途徑抑制了該配體與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的受體結(jié)合，信號通路受阻從而抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化過程，研究證實了激活素A對生理性骨改建和病理性骨病可以有積極的應(yīng)用前景［41］。

3.2提示頜面部腫瘤進(jìn)展程度及預(yù)后評估在卵巢腫瘤細(xì)胞中可檢測到ActRⅠ、ActRⅡ的表達(dá)，激活素A的高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生相關(guān)，其通過自分泌和旁分泌的方式調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長［42］。2003年，Yoshinaga等［43］研究發(fā)現(xiàn)，激活素A增強了食道癌的侵襲性，而后提出激活素A調(diào)節(jié)神經(jīng)性鈣黏附素的表達(dá)影響腫瘤的侵襲程度，并導(dǎo)致預(yù)后不良。激活素A的濃度提示了上述腫瘤的進(jìn)展程度和預(yù)后評估，在臨床方面有著重要的參考價值。在我國，口腔頜面部惡性腫瘤以鱗狀細(xì)胞癌最為多見，而舌癌又是最常見的口腔癌，加之舌體淋巴管和血液循環(huán)都很豐富，極易存在早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因而舌鱗狀細(xì)胞癌惡性程度高。腫瘤進(jìn)展的程度是至關(guān)重要的就診信息，對于疾病的預(yù)后患者更是相當(dāng)關(guān)注。學(xué)者們近些年發(fā)現(xiàn)，激活素A是刺激腫瘤細(xì)胞生長的因子，激活素A的高表達(dá)與早期舌鱗狀細(xì)胞癌的淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移程度呈正相關(guān)，與總生存率呈負(fù)相關(guān)，其濃度提示腫瘤進(jìn)展的程度和患者的預(yù)后評估［16-17］。激活素A影響著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，對于口腔頜面部腫瘤有著巨大的研究空間和臨床價值。

3.3參與牙周組織修復(fù)在牙周病學(xué)領(lǐng)域，牙周膜干細(xì)胞是具有分化潛能并使組織發(fā)揮自我更新作用的干細(xì)胞，在協(xié)助組織再生修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。激活素A可顯著增強牙周膜干細(xì)胞的遷移性及趨化性，影響其分化［14］。牙周病是以牙菌斑的細(xì)菌及其產(chǎn)物為始動因子，局部刺激因素和全身促進(jìn)因素共同作用下的牙周組織感染性、炎癥破壞性疾病。在牙周病治療的目標(biāo)中，除了控制菌斑、消除炎癥等方面以外，如何停止牙周組織的破壞，促使組織不同程度的修復(fù)及再生也是口腔醫(yī)生密切關(guān)注的問題，相信激活素A在牙周病學(xué)領(lǐng)域中將會有更廣闊的應(yīng)用前景。

4結(jié)語

激活素A在體內(nèi)分布廣泛，在診斷及治療各類疾病中均有重要的應(yīng)用。激活素A能夠參與牙齒的發(fā)育、牙周膜細(xì)胞的分化，并能作用于口腔頜面部腫瘤細(xì)胞。此外，激活素A與心血管疾病、妊娠期疾病、肝臟疾病及神經(jīng)疾病都有所關(guān)聯(lián)，存在巨大的研究價值。尤其在口腔領(lǐng)域，激活素A在參與頜面部骨愈合及骨再生、提示頜面部腫瘤進(jìn)展程度及預(yù)后評估、參與牙周組織修復(fù)方面有著廣闊的應(yīng)用前景。對激活素A在不同組織和器官中的生物學(xué)作用進(jìn)行相關(guān)研究，有利于為臨床診斷及治療提供重要的依據(jù)。

參考文獻(xiàn)略