腦膜炎球菌性腦膜炎

(一)發(fā)病原因
腦膜炎球菌為奈瑟菌屬之一。革蘭陰性，腎形，直徑約0.6～0.8μm，多成對排列，其鄰近，面扁平，有時四個相連。新鮮分離菌株有多糖莢膜。在電鏡下，本菌有外膜，厚約8nm。外膜與胞質膜之間為黏肽層，或稱周質間隙，厚約6nm。該菌僅存在于人體，可從帶菌者鼻咽部及患者的血液、腦脊液、皮膚瘀點中檢出。在腦脊液涂片時病菌在中性粒細胞內外均可見到。該菌專性需氧，對培養(yǎng)基要求較高，通常用血液瓊脂或巧克力瓊脂作分離，在5%～10%二氧化碳，濃度下生長較好。最適宜溫度為35～37℃，超過41℃或低于30℃均不能生長。18～24h后菌落呈無色半透明、光滑濕潤、有光澤的露滴狀圓形隆起。病菌能形成自溶酶，如不及時轉種，可于數天內死亡。對寒冷及干燥亦極為敏感，在體外極易死亡，故采集標本后必須立即送檢接種。對一般消毒劑極為敏感。糖發(fā)酵反應是鑒定奈瑟菌屬種別的重要方法。腦膜炎球菌發(fā)酵葡萄糖、麥芽糖，但不發(fā)酵乳糖、果糖和蔗糖，可和奈瑟菌屬中的淋球菌、乳糖發(fā)酵奈瑟菌等相鑒別。本菌的莢膜多糖是分群的依據。目前將本菌分為A，B，C，D，X，Y，Z，29E，W135，H，I，K，L，13個菌群。此外，尚有部分菌株不能被上述菌群抗血清所凝集，稱之為未定群，在帶菌者分離的腦膜炎球菌中占20%～50%，一般無致病力。B群和C群尚可按菌體外膜的蛋白質抗原分型，引起臨床發(fā)病者多數為2型和15型。不論B群或C群，其型抗原在化學和血清學方面是相同的。近年來有聯(lián)合采用七種胞質酶的多位點凝膠電泳(multi locus electrophoresis，MLEE)和兩種外膜蛋白質的聚丙烯凝膠電泳的方法分析A群腦膜炎球菌的克隆型。在此基礎上發(fā)展的多位點測序分型(Multilocus sequence typing，MLST)方法具有分辨率高、重復性好、可在網站上比較全球不同實驗室的數據(http：www.mlst.net)等優(yōu)點，成為Nm分型的“黃金標準”。該方法特別適用于流行病學調查，研究不同流行株的遺傳學衍變。Pierre用MLST研究發(fā)現(xiàn)1988～1999年在非洲流行的A群4型和P1-9亞型，實際上是ST-5和ST-7兩個序列型。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 病原菌自鼻咽部侵入人體，如人體健康或有免疫力，則可迅速將病原菌消滅，或成為帶菌狀態(tài)。一般估計1000～5000人次感染可產生一次臨床感染。免疫力不強，主要是體內缺乏特異性殺菌抗體，是引起臨床發(fā)病的主要因素。細菌的毒力亦是一個重要因素。腦膜炎奈瑟菌主要的毒力因子有莢膜、菌毛和內毒素。莢膜能抗吞噬作用，菌毛可黏附至咽部黏膜上皮細胞表面，利于進一步侵入。病菌侵入機體繁殖后，因自溶或死亡而釋放出內毒素。內毒素作用于小血管和毛細血管，引起壞死、出血，故出現(xiàn)皮膚瘀斑和微循環(huán)障礙。嚴重敗血癥時，因大量內毒素釋放可造成：DIC及中毒性休克。A，B，C群的致病力就較其他各群為強。B和C群中的2型和15型亦較其他各型易于致病。研究表明，先天性或獲得性IgM缺乏或減少，補體C5～C8的單個先天性缺乏均是引起臨床發(fā)病，甚至是反復發(fā)作或暴發(fā)型的原因。由于其他疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、腎炎和后期肝病時補體減少，腦膜球菌發(fā)病亦有所增多。備解素的先天性缺乏亦可導致暴發(fā)型流腦。但這些因素僅在個別病例的發(fā)病中起作用。此外，特異性IgA的異常增多可以和大量病原菌抗原結合，由于IgA不能激活補體系統(tǒng)，故對IgM的補體介導溶解殺菌作用起了阻滯抗體的作用，亦可能是引起臨床發(fā)病的一個因素。上呼吸道病毒性感染時亦易于發(fā)病。臨床所見的腦膜炎實際上同時有敗血癥存在，故其他臟器亦偶可發(fā)生遷徙性化膿性病灶，如心內膜炎、心包炎、化膿性關節(jié)炎等。此外，腦膜炎球菌可由呼吸道侵入而引起原發(fā)性肺炎，尤其是Y群。有報道88例Y群腦膜炎球菌中，68例表現(xiàn)為肺炎而無敗血癥和腦膜炎的表現(xiàn)，由經氣管吸引的分泌物培養(yǎng)證實。迅速發(fā)展的暴發(fā)型腦膜炎球菌敗血癥，即曾稱為華-弗綜合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)者，曾認為是由于雙側腎上腺皮質出血和壞死，引起急性腎上腺皮質功能衰竭?，F(xiàn)已證明，腎上腺皮質功能多數并未衰竭，在發(fā)病機制中并不起主要作用，因為：
①暴發(fā)型腦膜炎球菌敗血癥患者在腎上腺皮質無出血時亦時有發(fā)生;
②血清皮質醇的水平通常顯著升高而并非減低;
③暴發(fā)型腦膜炎球菌敗血癥患者恢復后不會發(fā)生艾迪生(Addison)病。某些敗血癥患者之所以出現(xiàn)暴發(fā)休克型，是由于腦膜炎球菌的脂多糖內毒素可以引起全身性施瓦茨曼反應(Shwartzman reaction)，激活補體系統(tǒng)，并發(fā)生微循環(huán)障礙和內毒素性休克。血清的腫瘤壞死因子水平亦增高，其程度與病情嚴重程度成正比。內毒素在引起皮膚瘀點、瘀斑方面較革蘭陰性桿菌強5～10倍，認為是局部施瓦茨曼反應所致。此外，腦膜炎球菌內毒素較其他內毒素更易激活凝血系統(tǒng)，因此在暴發(fā)休克型流腦早期即可出現(xiàn)彌散性血管內凝血(DIC)，從而加重紫癜、出血和休克。暴發(fā)腦膜腦炎型的發(fā)生和發(fā)展亦和內毒素有關。動物實驗證明，腦室內注射腦膜炎球菌內毒素可以引起腦膜腦炎綜合征。第三型變態(tài)反應可能在發(fā)病機制中起某些作用，如在受損的血管壁內可以見到免疫球蛋白、補體及腦膜炎球菌抗原的沉積;本病的并發(fā)癥如關節(jié)炎和心包炎等偶可于敗血癥治愈后發(fā)作而穿刺培養(yǎng)液陰性，但可發(fā)現(xiàn)含有特異抗原的免疫復合物。
2.病理 在敗血癥期，主要病變?yōu)檠軆绕p害，血管壁有炎癥、壞死和血栓形成，同時有血管周圍出血。出現(xiàn)皮膚、皮下組織、黏膜和漿膜等局灶性出血。暴發(fā)休克型解剖所見為皮膚血管內皮細胞內及腔內均可發(fā)現(xiàn)大量革蘭陰性雙球菌。皮膚及內臟血管損害更為嚴重和廣泛，有內皮細胞壞死和脫落，血管腔內有纖維蛋白-白細胞-血小板血栓。皮膚、肺、心、胃腸道和腎上腺均有廣泛出血。心肌炎和肺小膿腫亦頗為常見。心肌炎的存在和休克的產生有一定因果關系。腦膜炎期的病變以軟腦膜為主。早期有充血，少量漿液性滲出及局灶性小出血點。后期則有大量纖維蛋白、中性粒細胞及細菌出現(xiàn)。病變主要在顱底和大腦兩半球表面。由于顱底膿液粘連壓迫，以及化膿性病變的直接侵襲，可引起視神經、外展及動眼神經、面神經、聽神經等腦神經損害，甚至為永久性。腦組織表層有退行性變。此外，炎癥可沿著血管侵入腦組織，引起充血、水腫、局灶性中性粒細胞浸潤及出血。在暴發(fā)腦膜腦炎型病例中，病變以腦組織為主，有明顯充血和水腫，顱內壓明顯增高。水腫的腦組織向顱內的裂孔(枕骨大孔和天幕裂孔)突出，可形成腦疝。少數慢性患者由于腦室孔阻塞和腦脊液循環(huán)障礙而發(fā)生腦積水。