宮頸上皮內(nèi)瘤變

(一)發(fā)病原因
1.人類乳頭狀瘤病毒感染 近年來隨著人類乳頭狀瘤病毒(HPV)感染與下生殖道關(guān)系研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)HPV感染與子宮頸癌前病變的發(fā)生有著一定的關(guān)聯(lián)。HPV感染作為一種特殊類型的性傳播疾病是子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變發(fā)生的病因。分子生物學(xué)及流行病學(xué)研究表明人類乳頭狀瘤病毒有致癌性。HPV根據(jù)其致癌性不同可分為不同類型：HPV16，18，45，56為高危型，HPV31，33，35等11種為中危型，HPV6，11，26等8種為低危型。CINⅠ及亞臨床HPV感染常為HPV6，11型，CINⅢ80%為HPV16型感染。
子宮頸重度不典型增生其細(xì)胞內(nèi)染色體常伴有HPV基因的整合，從而啟動E1、E2基因，導(dǎo)致病毒基因在宮頸上皮內(nèi)的表達(dá)，其后E6、E7基因編碼合成多功能蛋白從而干擾細(xì)胞生長，在16、18型高危的HPV感染者起著重要的細(xì)胞癌變作用。高危型HPV E6蛋白可與腫瘤抑制基因p53結(jié)合，導(dǎo)致p53降解，E7基因產(chǎn)物是一種核磷酸蛋白與腫瘤抑制基因retinoblastoma基因(PRb)產(chǎn)物結(jié)合導(dǎo)致其功能滅活，從而影響其抑制細(xì)胞生長的作用。
2.其他因素
(1)吸煙：吸煙與宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的發(fā)生有一定關(guān)系，其降解物尼古丁與致肺癌類似的宮頸刺激性，在宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的發(fā)生中起重要作用。
(2)微生物感染：淋球菌、單純皰疹病毒(HSV)、滴蟲感染可增加對HPV的易感性，從而與宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的發(fā)生有關(guān)。
(3)內(nèi)源性與外源性免疫缺陷：免疫缺陷病毒的感染可致CIN的發(fā)生增加，如Hodgkin病、白血病、膠原性血管病與HPV感染性疾病發(fā)生有關(guān)。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.宮頸不典型增生 鱗狀上皮不典型增生細(xì)胞既具有異型性，又保持分化能力。鏡下特點(diǎn)為：①細(xì)胞核增大、深染，大小形態(tài)不一;②染色質(zhì)增多、粗大;③核漿比例增大;④核分裂增多;⑤細(xì)胞極性紊亂至消失。根據(jù)細(xì)胞異型程度及上皮累及范圍，宮頸不典型增生又分為輕、中、重三度(或三級)。
(1)輕度不典型增生(或稱Ⅰ級)：細(xì)胞異型性輕，異常增生的細(xì)胞僅限于上皮層的下1/3，中、表層細(xì)胞正常。
(2)中度不典型增生(或稱Ⅱ級)：細(xì)胞異型性明顯，異常增生的細(xì)胞限于上皮層的下2/3，未累及表層。
(3)重度不典型增生(或稱Ⅲ級)：細(xì)胞異型性顯著，異常增生的細(xì)胞占據(jù)上皮內(nèi)2/3以上或達(dá)全層。
2.宮頸濕疣 組織學(xué)上分3類：①外生型，鏡下呈乳頭狀生長;②內(nèi)生型，上皮向間質(zhì)內(nèi)生長;③扁平型，最為常見，缺乏上述二型的特點(diǎn)，但細(xì)胞具有不典型改變，易誤認(rèn)為CIN。
Meisels等曾首先描述的主要鏡下特點(diǎn)為：
(1)上皮中表層出現(xiàn)挖空細(xì)胞，細(xì)胞增大，核呈現(xiàn)異型性，可見雙核或多核，核周胞漿中有不規(guī)則的空暈區(qū)域，而外周的胞漿致密。
(2)棘細(xì)胞增生。
(3)表層可見過度角化或不全角化細(xì)胞。
(4)間質(zhì)乳頭狀增生向表面突起。其中挖空細(xì)胞是HPVI最典型的表現(xiàn)。1981年該作者又指出挖空細(xì)胞是濕疣和不典型增生的主要鑒別點(diǎn)，并詳細(xì)描述挖空細(xì)胞的組織學(xué)表現(xiàn)。
3.宮頸原位癌
(1)宮頸原位鱗癌的基本特點(diǎn)：癌細(xì)胞僅限于上皮內(nèi)，基底膜完整，無間質(zhì)浸潤。病理特征為：①細(xì)胞排列紊亂，無極性;②細(xì)胞核大，核漿比例增大;③核異型性大，染色深淺不一;④異常核分裂象多見，在上皮各層均可發(fā)現(xiàn)。
(2)根據(jù)發(fā)生部位形成3類不同的細(xì)胞類型：①大細(xì)胞角化型;②大細(xì)胞非角化型;③小細(xì)胞型。原位癌累及腺體十分常見，仍具有基底膜完整而無間質(zhì)浸潤的特點(diǎn)。原位癌累及腺體是指不典型增生的鱗狀上皮細(xì)胞向基底部伸展，累及宮頸管黏膜中的腺體頸部，腫瘤邊界清晰，周圍間質(zhì)無炎性反應(yīng)，并可見殘留的高柱狀腺管上皮。如累及的腺體明顯膨大、變形或互相融合、細(xì)胞分化不良時(shí)易發(fā)生浸潤，應(yīng)予重視，需與鏡下浸潤鑒別。
(3)由Friedll和Mckay描述的原位腺癌的病理特征為：
①常發(fā)生于頸管下段移行帶附近。
②也可局限于一個(gè)宮頸管黏膜息肉內(nèi)。
③可累及成組的腺體結(jié)構(gòu)或單個(gè)腺體，呈芽狀生長入間質(zhì)，使腺體呈篩狀改變，由上皮細(xì)胞構(gòu)成的乳頭亦可穿入腺體內(nèi)或突出于頸管表面，但并非浸潤。
④原位腺癌由假復(fù)層柱狀上皮構(gòu)成(舒儀經(jīng)等，1995)。
4.CIN分級
(1)CIN根據(jù)細(xì)胞的異型程度也分為三個(gè)級別：
①CINⅠ級：相當(dāng)于極輕度和輕度不典型增生。
②CINⅡ級：相當(dāng)于中度不典型增生。
③CINⅢ級：相當(dāng)于重度不典型增生和原位癌。
(2)最近有作者提出根據(jù)CIN細(xì)胞的成熟程度分為三個(gè)亞型：①角化型;②非角化型;③小細(xì)胞型。認(rèn)為這一分類將提供一個(gè)較完善的使組織病理學(xué)和細(xì)胞病理學(xué)相互聯(lián)系的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，并與宮頸癌的致癌機(jī)制的設(shè)想途徑相關(guān)。
CINⅠ：上皮成熟，核異常少。未分化的細(xì)胞限于上皮深層(下1/3)。有絲分裂象可見，但不多，HPV感染的細(xì)胞病理變化在全層上皮均可觀察到。
CINⅡ：不典型增生的細(xì)胞變化主要在上皮下的1/2或1/3，上皮下1/2可見到核分裂象。
CINⅢ：上皮分化和分層可以缺乏或僅在上皮表層的1/4出現(xiàn)并伴有許多核分裂象，核異常可遍布上皮全層，許多核分裂象有異常。
細(xì)胞學(xué)者、病理學(xué)者和陰道鏡學(xué)者互相溝通可提高三個(gè)級別CIN的報(bào)告水準(zhǔn)。尤其有助于鑒別輕度CIN。