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小兒糖尿病腎病別名:小兒糖尿病性腎病變

小兒糖尿病腎病

(一)發(fā)病原因
近年來對(duì)于DN的病因進(jìn)行了大量研究,取得了較大的成就。認(rèn)為遺傳易感性及高血糖(環(huán)境因素)是DN發(fā)生的啟動(dòng)因素(即病因),它們之間的相互作用導(dǎo)致DN的發(fā)生與發(fā)展。當(dāng)然環(huán)境因素還有高血脂、高血壓等其他因素,只不過高血糖要比它們重要得多。
1.遺傳易感性 近來研究發(fā)現(xiàn)DN有家庭聚集現(xiàn)象,在2-DM,有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道則更多。無論是在1-DM或2-DM患者,如果先證病例并發(fā)DN,他的兄弟姐妹患DM后DN的發(fā)生率要明顯增高。即使血糖控制很差,1-DM患者僅有35%最終發(fā)展為終末期DN。即使是嚴(yán)格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)已經(jīng)證明可明顯改善或預(yù)防DN,但亦不能完全防止DN的發(fā)生與發(fā)展。因此目前已經(jīng)有線索提示DN具有遺傳易感性。
(1)易感模式:目前推測(cè)DN的易感模式有3種。 ①主要基因效應(yīng)(major gene effect):指由于某一種主要基因多態(tài)性(或突變)與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN。 ②平均基因效應(yīng)(moderate gene effects):指由于幾種基因多態(tài)性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN。這幾種疾病等位基因獨(dú)立地發(fā)生作用,并且出現(xiàn)相加作用。至于這些等位基因的作用所產(chǎn)生的總體效應(yīng),則要看它們?cè)谌巳旱某霈F(xiàn)頻率;如果在人群的出現(xiàn)頻率相類似,則它們每個(gè)所產(chǎn)生的作用較平均;如果某個(gè)基因出現(xiàn)頻率較高,這個(gè)等位基因則產(chǎn)生主要基因效應(yīng),而其他幾個(gè)等位基因則產(chǎn)生微小基因效應(yīng)。 ③多基因效應(yīng)(polygenic effects)或微小基因效應(yīng)(minor gene effects):指由于許多基因多態(tài)性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN,每個(gè)等位基因?qū)N遺傳易感性只發(fā)揮微小作用。
(2)易感基因:已經(jīng)有許多作者在尋找DN的易感基因,而且亦發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)可能的候選基因,但尚未得出一致得結(jié)論。尋找DN易感基因在1-DM研究的較多。多數(shù)研究均證明血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡtype-1 receptor,AT1R)的基因多態(tài)性(或突變)頻率在DN患者要顯著高于無合并DN的患者,認(rèn)為它可能發(fā)揮主要基因效應(yīng)。至于血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)基因及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)基因多態(tài)性(或突變)與DN的關(guān)系尚未得出一致得結(jié)論。在研究主要基因效應(yīng)及微小基因效應(yīng)方面,傳播不平衡實(shí)驗(yàn)(transmission disequilibrium test,TDT)較病例對(duì)照研究具有很高的特異性。有人利用TDT方法來研究AGT及ACE基因多態(tài)性(或突變)與DN的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)它們與DN有關(guān),認(rèn)為可能發(fā)揮微小基因效應(yīng)。在2-DM,一個(gè)大型的Pima印第安人家族研究發(fā)現(xiàn)AT1R基因多態(tài)性(或突變)頻率在DN患者要顯著高于無合并DN的患者,認(rèn)為它可能發(fā)揮主要基因效應(yīng);但是在其他人群研究沒有發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果。另外,對(duì)AGT、ACE、激肽及心房鈉尿肽醛糖還原酶等基因多態(tài)性(或突變)頻率與DN關(guān)系的研究亦未得出一致的結(jié)論。由于2-DM并發(fā)DN患者的父母不少已不在人世,因此利用TDT進(jìn)行家族研究較困難,故亦不能確定這些基因是否是發(fā)揮微小基因效應(yīng)。
2.高血糖 DN的發(fā)生、發(fā)展除了與遺傳有關(guān)外,高血糖也起著非常重要的作用。大量研究均顯示嚴(yán)格控制血糖可顯著降低發(fā)生DN的危險(xiǎn)性。高血糖又是如何導(dǎo)致DN,這一點(diǎn)尚未完全闡明。但是許多研究顯示,高血糖可激活腎臟許多局部?jī)?nèi)分泌激素(或細(xì)胞因子),目前的研究發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)與DN的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。當(dāng)然DN的發(fā)生機(jī)制還包括血液流變學(xué)異常、紅細(xì)胞帶氧功能障礙、山梨醇旁路亢進(jìn)等因素,不過這些因素或多或少與腎臟局部?jī)?nèi)分泌激素(或細(xì)胞因子)有關(guān)。
(1)腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system,RAS):研究發(fā)現(xiàn)DM大鼠腎組織中(angiotensinⅡ,ATⅡ)水平明顯增高,腎組織中AT1R表達(dá)亦明顯增加。而且臨床及實(shí)驗(yàn)研究均證明應(yīng)用ACE抑制劑能有效預(yù)防DN的發(fā)生與發(fā)展。
(2)腎臟局部生長(zhǎng)因子:研究發(fā)現(xiàn)多種腎臟局部生長(zhǎng)因子均與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),如胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板源生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)等,它們可刺激腎系膜細(xì)胞增殖、系膜外基質(zhì)沉積增加。其中TGF-β1研究較多,有研究顯示DM大鼠腎組織中TGF-β1表達(dá)明顯增加,重要的是應(yīng)用ACE抑制劑后又可明顯下降。因此,認(rèn)為其在DN發(fā)病中可能起著關(guān)鍵性作用。
(3)內(nèi)皮素(endothelin,ET):ET具有強(qiáng)烈的收縮血管作用,其中以ET1作用最強(qiáng)。目前已知它可刺激腎系膜細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)DM大鼠腎組織中ET1及其受體表達(dá)均明顯增加,而且應(yīng)用ET1受體拮抗藥可防治。DN。另外,體外研究顯示TGF-β1可增加腎小管細(xì)胞ET1表達(dá)。
(4)一氧化氮(nitric oxide,NO):NO具有強(qiáng)烈擴(kuò)張血管作用,它是在NO合成酶(NO synthase,NOS)作用下由L-精氨酸作供體合成的。NOS有2種,結(jié)構(gòu)型NOS及誘導(dǎo)型NOS(inducible NOS,iN-OS)。DM大鼠早期腎組織中iNOS表達(dá)及NO含量增加,認(rèn)為可能與早期的腎血流量增加有關(guān)。在DM大鼠后期的腎組織,iNOS表達(dá)無明顯增加,結(jié)構(gòu)型NOS表達(dá)及NO含量均明顯下降。有人以L-精氨酸治療DM大鼠可預(yù)防DN的發(fā)生,而長(zhǎng)期應(yīng)用NOS抑制劑則可加速DM大鼠的腎小球病變,提示NO可防止DN的發(fā)生與發(fā)展。上述研究提示,NO可保護(hù)DM大鼠后期的腎小球病變。同時(shí)有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調(diào)節(jié)。
(二)發(fā)病機(jī)制
糖尿病腎病是多種因素造成的損害,迄今尚未完全闡明,除高血糖、激素失衡、腎臟血流動(dòng)力學(xué)紊亂等諸多因素外,腎臟微血管病變是引起腎小球基膜結(jié)構(gòu)改變、腎小球損害、通透性增加而產(chǎn)生蛋白尿的主因。此外,高危因素包括遺傳缺陷、種族影響,是否存在高血壓及血糖控制、飲食中蛋白攝取等因素,均與糖尿病腎病發(fā)生與進(jìn)展有關(guān)。至于免疫機(jī)制在腎小球損害中的作用,尚缺乏有力證據(jù)。本癥具有以下病理變化:
1.腎小球硬化癥 有結(jié)節(jié)樣硬化和彌漫性硬化兩型。前者為典型的Kimmelstiel-Wilson(K-W)損害,約見于半數(shù)患者。這種病變出現(xiàn)在腎小球周邊部毛細(xì)血管襻,對(duì)糖尿病腎病的診斷具有特異性。后者更多見,但非糖尿病腎病所特有。
2.血管損害 表現(xiàn)為動(dòng)脈硬化。入球和出球小動(dòng)脈壁均有玻璃樣變性,有別于非糖尿病的高血壓患者所見。 3.腎小管-間質(zhì)損害 包括腎小管上皮細(xì)胞退行性變性、小管萎縮、間質(zhì)水腫、纖維化以及細(xì)胞浸潤(rùn)。

 

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