小兒急性髓樣白血病

(一)發(fā)病原因兒童白血病的病因尚不明了，可能的發(fā)病因素包括以下幾方面。
1.遺傳因素 急性白血病并非遺傳性疾病。但是，現(xiàn)已證明某些遺傳性綜合征，如21-三體綜合征(Down syndrome)及Fanconi貧血與白血病的易感性密切相關(guān)。英國及美國的研究表明2.3%～2.6%的兒童急性白血病與遺傳因素有關(guān)。2117例ALL和650例AML的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，Down綜合征、先天性心臟病、胃腸道畸形在ALL患兒中多見;Down綜合征、智力發(fā)育遲緩、先天性心臟病在AML中多見。對所有類型白血病患者的同胞、雙親及后代的調(diào)查未發(fā)現(xiàn)有腫瘤高發(fā)的現(xiàn)象。雖有同胞相繼發(fā)生白血病的報(bào)告，但發(fā)生率極低。同卵雙胞胎發(fā)生白血病的概率比異卵雙生者大。祖父、雙親、同胞當(dāng)中有遺傳性缺陷者與多種類型ALL的發(fā)病有關(guān)，其中包括肌肉骨骼疾病、胃腸疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、遺傳性心臟病及肺部疾病等。由于近年已有足夠多的長生存病例，有學(xué)者對長生存患者的后代進(jìn)行了白血病相關(guān)危險(xiǎn)性的調(diào)查，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)該人群發(fā)生白血病的危險(xiǎn)性增加。同時(shí)對健康生存的兒童白血病患兒進(jìn)行了染色體穩(wěn)定性的檢查，無論在對照組還是博來霉素誘導(dǎo)畸變組均未發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定性的增加。與健康人群對照研究發(fā)現(xiàn)長生存ALL患兒的后代中先天性畸形者并無增加。遺傳與環(huán)境因素在兒童ALL的發(fā)生中具有相互作用。組織相容性白細(xì)胞抗原(HLA)被認(rèn)為是白血病易感的遺傳性危險(xiǎn)因素之一。其相關(guān)性表現(xiàn)為在男性中最普通的等位基因HLA-DR53、HLA-DRB1★04表達(dá)增強(qiáng)。并且在ALL患者中發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1★04的純合基因、編碼HLA-DR53特異性明顯增強(qiáng)。HLA-DRB1★04的純合基因與ALL的相關(guān)性在男性患者表現(xiàn)尤為突出。HLA-DR53與H-2Ek之間的交叉反應(yīng)通過一些致癌病毒廣泛地模仿HLA-DR53免疫優(yōu)勢抗原決定簇，而且在鄰近HLA-DRB4基因上額外數(shù)量的DNA證明HLA-DRB1★04可能是兒童ALL的遺傳因素之一。在60例兒童ALL和78例新生兒DQA1和DQB1的等位基因?qū)φ昭芯恐邪l(fā)現(xiàn)男性患者DQA1★0101/★0104和DQB1★0501比正常對照發(fā)生率高。這個(gè)結(jié)果提示在ALL患者中有男性相關(guān)的易感HLA系。有人研究了谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶和細(xì)胞色素P-450基因在兒童腫瘤中的作用。這兩種酶均參與致癌物代謝并構(gòu)成成人多種癌癥的高危因素，并通過NAT1和NAT2編碼的N-乙酰轉(zhuǎn)移酶參與香煙、環(huán)境及食物中的芳香胺的生物轉(zhuǎn)化。這些快速和緩慢的乙?；饔玫任换蛟诙喾N成人實(shí)體腫瘤中起修飾作用。低葉酸鹽攝取或作為亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)多態(tài)性結(jié)果的葉酸鹽代謝的改變均與神經(jīng)管缺陷及一些癌癥有關(guān)。MTHFR多態(tài)性的改變導(dǎo)致胸腺嘧啶核苷池增加和高質(zhì)量DNA合成，為白血病的發(fā)生提供保護(hù)，尤其與發(fā)生染色體易位的白血病密切相關(guān)。 Wiemels等報(bào)告了MTHFR多態(tài)性與MLL基因重排的嬰兒白血病及TEL-AML1陽性或超二倍體兒童白血病的相關(guān)性。這些研究結(jié)果為兒童白血病不同分子生物學(xué)亞型可能有不同的病因提供了證據(jù)，同時(shí)也提示葉酸鹽在兒童白血病發(fā)生中所起的作用。Krajinovic等發(fā)現(xiàn)GSTML裸基因型和CYP1A1基因型可有意義地預(yù)測ALL的發(fā)病危險(xiǎn)。當(dāng)NAT2緩慢乙?；瘯r(shí)，通常被認(rèn)為與其他高?；蛐腿鏕STML裸基因型、CYP1A★2A基因型共同作用，增加發(fā)生白血病的危險(xiǎn)。Davies等研究發(fā)現(xiàn)GSTML裸基因型是對兒童AML(特別是FAB分型中的M3和M4)有預(yù)測意義的基因型。這些研究結(jié)果提示了基因與環(huán)境因素的相互作用在兒童白血病發(fā)病中的可能作用。
2.環(huán)境因素
(1)電離輻射：迄今為止,雖有大量有關(guān)環(huán)境因素與白血病發(fā)病相關(guān)性的研究，但確定的相關(guān)因素只有電離輻射。20世紀(jì)50年代有報(bào)道認(rèn)為在孕婦子宮接受X線照射會增加兒童患白血病的危險(xiǎn)，但現(xiàn)在對此觀點(diǎn)尚存爭議。目前也有研究認(rèn)為雙親在懷孕前低水平的射線接觸會增加?jì)雰喊籽〉奈ｋU(xiǎn)。對日本廣島、長崎原子彈爆炸地區(qū)生存者的研究發(fā)現(xiàn)，原子彈爆炸5～15年后白血病的發(fā)病率增加，白血病的發(fā)生危險(xiǎn)性與接受的放射劑量有關(guān)。而對三里島和切爾諾貝利核事故的隨訪研究尚未發(fā)現(xiàn)與兒童白血病發(fā)病的相關(guān)性。電磁場與白血病發(fā)病的相關(guān)性早在20世紀(jì)70年代已有報(bào)告。而此后的大系列研究未證實(shí)低強(qiáng)度電磁場與兒童白血病及其他兒童腫瘤發(fā)病有關(guān)的假設(shè)。近年來自美國、加拿大及英國的研究結(jié)果認(rèn)為暴露于高強(qiáng)度磁場(>0.4μT)下可能增加急性白血病的患病危險(xiǎn)，而低強(qiáng)度磁場對機(jī)體的影響甚微。
(2)化學(xué)劑：多中心的研究表明母親孕前、孕中及父親職業(yè)接觸殺蟲劑、除莠劑、殺真菌劑等與兒童白血病的發(fā)病有關(guān)。母親孕前、孕中及產(chǎn)后接觸苯會增加ALL的發(fā)生危險(xiǎn);孕前1年、孕中及分娩后接觸氯化物溶劑可增加兒童急性白血病的危險(xiǎn);最近的研究還表明家用有機(jī)溶劑與兒童急性白血病的發(fā)生有關(guān)。職業(yè)接觸苯與成人急性白血病的發(fā)生密切相關(guān)。盡管兒童ALL不可能由職業(yè)接觸所致，但環(huán)境中的苯濃度日益增加可能是兒童ALL的病因之一。有研究報(bào)道居住于交通要道或加油站附近(100m以內(nèi))的兒童，發(fā)生白血病的危險(xiǎn)性增加，此結(jié)果基于生態(tài)學(xué)研究，確切的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。我國對1000余名白血病患兒研究結(jié)果顯示,有46%的家庭在患兒確診前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過室內(nèi)裝修。苯導(dǎo)致兒童白血病的可能機(jī)制與兒童的個(gè)體易感性強(qiáng)、兒童毒物代謝酶，如細(xì)胞色素p4502E1、髓過氧化物酶(MPO)、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GSTs)等的基因多態(tài)性以及兒童體內(nèi)存在固有的基因缺陷等有關(guān)。
3.生活方式 飲食習(xí)慣與維生素的補(bǔ)充與成人的某些癌癥發(fā)病有關(guān)。在兒童的研究主要集中于母親孕期飲食、補(bǔ)充維生素與白血病發(fā)病相關(guān)性方面，結(jié)果無陽性發(fā)現(xiàn)。嬰兒白血病近80%伴有發(fā)生于11q23染色體上的遺傳學(xué)異常，形成MLL融合基因。11q23也常見于應(yīng)用拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑所致的繼發(fā)性白血病(AML)。因此Ross等學(xué)者推測嬰兒白血病可能與暴露于自然狀態(tài)下的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(包括咖啡因、變種的水果和蔬菜)有關(guān)，并進(jìn)行了多中心的研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑類食物與各種類型ALL發(fā)病的相關(guān)性。但拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑類食物補(bǔ)充量增加與AML的發(fā)病具有明顯的相關(guān)性。最近的體內(nèi)研究證明，食物中天然存在的生物類黃酮與食品添加成分一樣可引起在MLL基因斷裂點(diǎn)區(qū)域的位點(diǎn)特異的DNA切割。這些結(jié)果提示母親攝入生物類黃酮可誘發(fā)MLL基因斷裂并可能在子宮內(nèi)導(dǎo)致染色體易位，從而導(dǎo)致嬰兒白血病的發(fā)生。吸煙、飲酒，接觸殺蟲劑可增加與MLL基因改變相關(guān)的急性白血病的發(fā)病危險(xiǎn)。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.細(xì)胞癌基因與病毒癌基因 病毒、電離輻射、化學(xué)物質(zhì)等如何導(dǎo)致白血病，機(jī)理并未完全清楚。細(xì)胞的增殖、分化和衰老死亡都是由基因決定的，顯然細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化也必然與基因的某種改變相關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)知動物和人類細(xì)胞以及某些種類的病毒株中都存在能誘導(dǎo)正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，并使其獲得新生物特性的腫瘤基因，前者稱為細(xì)胞癌基因(cell oncogene)或原癌基因，后者稱為病毒癌基因(virus oncogene)。細(xì)胞癌基因原是正?；虻某蓡T，他們在細(xì)胞增殖、分化、衰老死亡進(jìn)程的一定時(shí)期起作用，并受內(nèi)在機(jī)制的調(diào)節(jié)和節(jié)制，當(dāng)這些基因異常激活轉(zhuǎn)為腫瘤基因時(shí)，就具有了致癌活性。研究表明病毒癌基因并非是病毒本身固有的，而是在反復(fù)感染宿主過程中由宿主細(xì)胞的DNA片段通過重組插入到病毒基因組中的。
2.癌基因的激活 細(xì)胞癌基因異常激活轉(zhuǎn)化為癌基因，是通過基因DNA結(jié)構(gòu)的改變和調(diào)控失調(diào)獲得的。這些包括：
(1)點(diǎn)突變：基因DNA鏈上一個(gè)至數(shù)個(gè)核苷酸序列發(fā)生改變是為點(diǎn)突變，例如癌基因ras就是由細(xì)胞癌基因ras突變而來。
(2)染色體重排：由于染色體易位、倒位、缺失等改變導(dǎo)致基因或其調(diào)控區(qū)DNA結(jié)構(gòu)和序列改變是癌基因激活的常見方式。典型的例子是Ph染色體的形成，它是t(9;22)(q34;q11)易位形成，即9號染色體上細(xì)胞癌基因c-ABL易位到22號染色體上斷裂處并形成BCR/ABL融合基因而激活。
(3)基因擴(kuò)增：這些基因可復(fù)制成多套拷貝，其中部分拷貝脫離染色體形成雙微粒體，部分可再次整合進(jìn)染色體，因此蛋白產(chǎn)物增加，并可能使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。
3.關(guān)于抑癌基因 近年研究發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞內(nèi)存在著能夠抑制腫瘤形成的基因，稱為抑癌基因(tumor suppressor gene)，迄今報(bào)告的人類抑癌基因有RB，P53，P16，WTI等近十種。由于基因的突變、缺失可致抑癌基因的異常失活，結(jié)果往往使細(xì)胞癌基因過度表達(dá)而發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化。我們曾用PCR-SSCP(single stranded conformational polymorphism)分析和DNA印跡雜交法檢測了31例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的P16抑癌基因缺失及點(diǎn)突變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P16基因缺失率(包括點(diǎn)突變)為25.8%，其中純合子缺失：B-ALL為16%，T-ALL為33%，點(diǎn)突變則兩型中各1例。說明由于基因缺失及點(diǎn)突變導(dǎo)致P16基因滅活，在急性淋巴細(xì)胞白血病中有較高的發(fā)生率，提示與疾病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后都有密切關(guān)系。
4.病毒癌基因的致癌機(jī)理 誘發(fā)動物和成人T細(xì)胞白血病的病毒幾乎都是C型反轉(zhuǎn)錄病毒，感染宿主細(xì)胞后，以病毒的RNA為模板在反轉(zhuǎn)錄酶和DNA多聚酶作用下合成了雙鏈前病毒DNA，并進(jìn)一步整合進(jìn)宿主細(xì)胞的DNA中。病毒癌基因整合進(jìn)宿主細(xì)胞后可以被激活表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，也可以受宿主細(xì)胞的遺傳調(diào)控處于靜止期，當(dāng)在射線或化學(xué)物質(zhì)等作用下激活時(shí)可誘發(fā)腫瘤。新近提出的病毒基因產(chǎn)物的反式調(diào)節(jié)作用從另一方面解釋了HTLV-1型病毒的致癌作用。即這類病毒某些基因能編碼一種特殊的蛋白因子，該因子不僅能增加病毒的復(fù)制而且可選擇性啟動宿主細(xì)胞的一定基因，例如誘導(dǎo)白介素2(IL-2)及其受體合成增加，進(jìn)而促使T細(xì)胞惡變。
5.關(guān)于細(xì)胞凋亡 凋亡(apoptosis)是一種基因指導(dǎo)下的細(xì)胞主動性自我消亡過程，它是正常胚胎發(fā)生過程和成人組織器官發(fā)育中細(xì)胞清除的正常途徑，當(dāng)?shù)蛲鐾肥艿揭种苹蜃钄嗑涂墒辜?xì)胞永生化而惡變。凋亡涉及一系列的基因調(diào)控，促進(jìn)凋亡的基因有Fas，Bax，ICE，P53等，抑制凋亡的基因包括Bcl-2，Bcl-XL等。凋亡理論的提出不僅為白血病病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制研究開辟了新領(lǐng)域，而且為白血病的治療和耐藥性研究提供了新思路?，F(xiàn)知許多治療白血病的藥物如阿霉素、順鉑、依托泊苷、放線菌素D、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等都能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。曾有研究高三尖杉酯鹼誘導(dǎo)HL-60白血病細(xì)胞的凋亡作用，發(fā)現(xiàn)該藥主要是通過激活Fas蛋白，下調(diào)Bel-2蛋白，從而啟動凋亡程序的。許多耐藥性研究指出，白血病細(xì)胞對誘導(dǎo)凋亡藥物的敏感性與細(xì)胞內(nèi)Bcl-2基因的表達(dá)水平有關(guān)，Bcl-2表達(dá)水平越高則敏感性越差，因此檢測白血病細(xì)胞Bcl-2表達(dá)水平可衡量化療敏感性和估測預(yù)后。
6.MICM分型 近年來對白血病的分子特征研究有很多進(jìn)展，尤其是分析染色體易位后所形成的嵌合基因，可以較容易地檢出染色體分析未能發(fā)現(xiàn)的少數(shù)細(xì)胞群的變化，國內(nèi)外學(xué)者開始提出對白血病進(jìn)行MICM(MIC加分子生物學(xué))的建議。
7.髓系惡性腫瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)特征及臨床意義 依據(jù)WHO分型，髓系惡性腫瘤包括了急性髓系白血病(AML)、慢性骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增生異常綜合征(MDS)在內(nèi)的一系列累及骨髓髓系細(xì)胞的惡性疾病。由于髓系惡性腫瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)特征在疾病的診斷與預(yù)后評估方面的應(yīng)用價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于免疫分型及形態(tài)學(xué)分類，因此，目前的分型中已將某些特殊類型的疾病根據(jù)遺傳學(xué)特征單獨(dú)分離出來成為一個(gè)獨(dú)立的亞型。下述著重介紹髓系惡性腫瘤中具有特征性染色體異常的臨床、分子及預(yù)后特征。
(1)原發(fā)性急性髓系白血病的細(xì)胞遺傳學(xué)特征及臨床意義：55%～78%成人AML患者及79%～85%的兒童AML伴有染色體異常。55%的AML病例只以單獨(dú)異常出現(xiàn)，其余伴有附加異常。采用高分辨技術(shù)，核型異常發(fā)現(xiàn)率高達(dá)90%以上。與ALL染色體改變不同的是AML的染色體異常以結(jié)構(gòu)畸變?yōu)橹?，高達(dá)39種之多，數(shù)量畸變較之淋巴系統(tǒng)血液病無論從種類上，還是從臨床意義上都相對次要。
①特異性染色體結(jié)構(gòu)重排：
A.t(8;21)(q22;q22)與AML1-ET0：
a.臨床特征：t(8;21)(q22;q22)是AML中最常見的特征性染色體異常之一，由Rowley于1973年首次鑒定。約18%的AML，30%～40%的AML-M2患者可檢出此異常。在t(8;21)(q22;q22)異常中，M2占92%，M4 7%，個(gè)別為M1型。75%的患者可同時(shí)伴有額外染色體的異常，其中以缺失性染色體為最多見(73%)，-X見于半數(shù)的女性患者，-Y見于61%男性。9q-為11%，7q-10%， 87.5%，少見 4。形態(tài)學(xué)以粒系成熟分化及核漿發(fā)育不平衡為顯著特征，可見Auer小體。1/3病例伴有嗜酸粒細(xì)胞增多。細(xì)胞化學(xué)特征顯示過氧化物酶強(qiáng)陽性、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)減低、PAS染色在中性粒細(xì)胞凹陷區(qū)呈簇狀分布。免疫表型特征，CD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD57表達(dá)陽性。成人患者年齡偏低，多見于20～30歲。治療完全緩解率高，生存期長，預(yù)后良好。兒童患者療效差，預(yù)后不良。
b.基因特征：易位導(dǎo)致位于21q22上的AML1基因與8q22上的ETO融合形成AML1-ETO融合基因。AML1基因又稱之為(CBFA2或PEB2αB，RUNX1)，基因產(chǎn)物可以識別多種靶基因啟動子中的特異序列并與之結(jié)合，通過激活或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄而行使其調(diào)節(jié)作用。這些靶基因包括白細(xì)胞介素-3(IL-3，Interleukin-3)，粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF，Granulocyte-macrophage stimulating factor)，CSF-1受體，髓系過氧化物酶，中性粒細(xì)胞特異性酯酶等基因，與造血分化密不可分。AML1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活機(jī)制是通過P300和CBP與其直接結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。這些輔助激活因子具有內(nèi)在的組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)的活性，能夠直接結(jié)合至另一個(gè)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶P/CAF上，這些HAT共同使染色質(zhì)相關(guān)的組蛋白賴氨酸殘基乙?；@樣帶負(fù)電荷的組蛋白之間及組蛋白與DNA之間的結(jié)構(gòu)疏散，改變了染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活。AML1也是形成發(fā)育完整的造血系統(tǒng)所必需的，AML1基因剔除的純合子小鼠由于缺乏胎肝和腦出血而死于胚胎期，AML1還可通過激活并刺激細(xì)胞周期素D2表達(dá)，縮短細(xì)胞周期G1期，加速進(jìn)入S期，從而促進(jìn)造血干/祖細(xì)胞的成熟與分化。ETO編碼一個(gè)與哺乳動物同源的果蠅Nervy蛋白。ETO蛋白能直接與核受體輔助抑制因子N-CoR及Sin3A相互作用并招募一個(gè)活躍的組蛋白去乙?；?HDAC，histone deacetylase)，形成一個(gè)核輔助抑制復(fù)合物。在該復(fù)合物中，ETO蛋白行使連接蛋白的功能。融合基因產(chǎn)物包含AML1 DNA結(jié)合域，而激活域則被ETO取代。AML1-ETO結(jié)合至AML1靶序列后，通過AML1-ETO/NcoR/Sin3A/HDAC復(fù)合物抑制AML1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活，呈現(xiàn)顯性負(fù)調(diào)節(jié)作用。同時(shí)AML1/ETO還獲得新的功能，能夠激活抗凋亡基因BC12的表達(dá)，抑制細(xì)胞的凋亡。
除經(jīng)典易位外，一些累及8q22及21q22的變異型易位也已被發(fā)現(xiàn)。簡單變異易位如累及21q22的伙伴染色體有2q21，3p14，5q13，13q14，17q22。累及22q22的伙伴染色體有3q22，11q13，16q24，20p13，22q13，19q13等。同時(shí)累及8,21以及其他染色體異常，稱為復(fù)合變異易位，至今已發(fā)現(xiàn)28余種，臨床上尚無區(qū)別于典型t(8;21)的特征性表現(xiàn)。
B.t(15;17)(q22;q21)與PML-RARA：由Rowley 1977年首次鑒定，可見于70%的APL患者，分子檢測顯示100%APL具有t(15;17)，由于它從未見于其他白細(xì)胞亞型和腫瘤，因此成為APL高度特異性細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志。
a.臨床特征：臨床上有多顆粒型和細(xì)顆粒型兩種類型，以多顆粒型常見，約占80%的病例，表現(xiàn)為顆粒粗大，遮蔽于核上。20%的APL為細(xì)顆粒型，光鏡難以鑒別，通過電鏡及細(xì)胞化學(xué)染色可確定。
年輕患者，就診時(shí)常有DIC表現(xiàn)，外周血常有三系減少，骨髓以異常早幼粒細(xì)胞為主，髓系過氧化物酶強(qiáng)陽性，免疫表型特征：可表達(dá)CD13，CD33;HLA-DR，CD2可在細(xì)顆粒APL中有表達(dá)。本組患者總的療效好，生存期長。
b.基因特征：位于15q21上的RARα基因與位于17q21上的PML基因發(fā)生融合，形成兩個(gè)融合轉(zhuǎn)錄本，即PML/RARα和RARα/PML。PML/RARα可見于100%APL患者中，而PML/RARα只有70%的病例可檢測到。依據(jù)PML基因斷裂點(diǎn)的不同可產(chǎn)生3種不同形式的融合轉(zhuǎn)錄本。
部分資料表明，短型與兒童APL有關(guān)，表現(xiàn)為高白細(xì)胞、細(xì)顆粒，預(yù)后差。具有長型或短型APL患者維A酸治療有效;而具有變異型對維A酸敏感性差。
部分資料表明，短型與兒童APL有關(guān)，表現(xiàn)為高白細(xì)胞、細(xì)顆粒，預(yù)后差。具有長型或短型APL患者維A酸治療有效;而具有變異型對維A酸敏感性差。
變異易位包括簡單變異易位和復(fù)雜變異易位，簡單變異易位通常只累及RARα基因。
PML具有腫瘤抑制功能，RARA具有分化啟動與生長抑制活性，是正常造血所必需的。RARA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用是通過與視黃醛受體(retinoid X recepor，RXR)結(jié)合形成異二聚體，然后結(jié)合至許多基因啟動子中的維A酸反應(yīng)元件(Retinoic acid response elements，RAREs)而調(diào)控這些基因的表達(dá)。當(dāng)RARA不與配體結(jié)合時(shí)，則與N-CoR/mSin3A/HDAC結(jié)合形成核輔助抑制復(fù)合物，呈現(xiàn)轉(zhuǎn)錄抑制。當(dāng)RARA與配體結(jié)合后，則脫離核輔助抑制復(fù)合物，轉(zhuǎn)而與具有乙?；D(zhuǎn)移酶作用的大分子結(jié)合，使組蛋白乙?；?，導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，轉(zhuǎn)錄激活。PML/RARA可與PML或其他維A酸結(jié)合蛋白結(jié)合，以顯性負(fù)性作用方式抑制野型PML及RARA的功能。PML/RARA與PML結(jié)合使PML脫離正常生理定位，失去抑制細(xì)胞生長的功能。PML/RARA與RAREs結(jié)合，可競爭性抑制RARA與RAREs的結(jié)合，不能啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄;PML/RARA與N-CoR/mSin3A/HDAC轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物高親和力結(jié)合，生理水平的全反式維A酸(all-transretinoic acid，ATRA)難以使其解離，使靶基因處于轉(zhuǎn)錄關(guān)閉狀態(tài)，髓系分化阻滯。ATRA的治療原理在于一方面可使PML/RARA降解;另一方面使PML/RARA脫離轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，并啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞分化。
復(fù)雜變異易位至今已發(fā)現(xiàn)23種之多，盡管累及除15,17以外的一個(gè)或多個(gè)染色體，但分子檢測都能發(fā)現(xiàn)PML/RARα融合基因。且這些病例皆能獲得與典型易位相似的維A酸治療療效，從而表明，維A酸的療效與PML/RARα融合轉(zhuǎn)錄本密切相關(guān)。
C.16q異常與CBFB：1983年Arthur和Bloomfild首次描述5例AML患者(AML-M2 3例，AML-M4 2例)骨髓中伴有過量的嗜酸細(xì)胞，且這5例患者染色體核型皆有16q-。Le Bea報(bào)道18例AML-M4患者伴有嗜酸細(xì)胞增高，15例為inv(16)(p13q22)，3例為t(16;16)(p13;q22)。這種嗜酸細(xì)胞異常與特征性染色體改變的關(guān)系在第4屆國際白血病染色體專題討論會上被確定。最近的WHO髓系惡性腫瘤的分類系統(tǒng)中將伴有16q22異常的AML患者作為獨(dú)立的亞型存在。它有3種類型，按出現(xiàn)頻率依次為：inv(16)(p13q22);del(16)(q22);t(16;16)(p13;q22)，三者具有相同的斷裂位點(diǎn)和臨床特征。
該異?？梢娪?%～10%AML及23%AML-M4類型。在AML-M2，M4，M5型少量病例中可檢測到該異常。中位年齡40歲，肝脾腫大，高白細(xì)胞，20%～25%患者細(xì)胞常超過100×109/L，易有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為骨髓除幼稚粒單細(xì)胞外，還出現(xiàn)大量異常嗜酸粒細(xì)胞，表現(xiàn)為單核細(xì)胞樣的核及嗜酸性顆粒中混雜不典型嗜堿性顆粒。血中嗜酸粒細(xì)胞在正常范圍。免疫表型可表達(dá)全髓標(biāo)志CD13、干細(xì)胞抗原CD34，還表達(dá)粒/單標(biāo)志CD11b，CD11c，CD14，CD33;CD2，HLA-DR也可表達(dá)。常見的繼發(fā)性染色體改變 8， 22。分子特征為16短臂編碼平滑肌肌凝蛋白重鏈(Smooth muscle myosin heavy chain，SMMHC)基因與CBFβ融合，形成CBFB-SMMHC融合基因。CBF是一個(gè)異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，累及鼠白血病致病及T細(xì)胞受體基因表達(dá)。CBFB與CBFA形成同二聚體，雖不與DNA結(jié)合，但可增強(qiáng)AML1與DNA的結(jié)合能力。易位導(dǎo)致融合基因產(chǎn)物大量滯留在胞漿內(nèi)并與CBFA結(jié)合形成異二聚體，阻止CBFA進(jìn)入核內(nèi)，干擾CBFA的轉(zhuǎn)錄激活作用及CBFA與CBFB的協(xié)同作用。 D.11q23異常與MLL基因：1980年，Berger及其同事首次報(bào)道10例急性粒單細(xì)胞白血病(AmoL)伴有高頻率的11q異常。隨后一個(gè)較大系列的研究發(fā)現(xiàn)35%AmoL患者有11q異常，且多見于M5a型。Rowley進(jìn)一步證實(shí)11q異常與兒童AML-M5a尤其相關(guān)。于是在第4屆白血病染色體專題討論會上確定11q異常、M5型年輕患者之間的相關(guān)性。最新WHO分型將其確定為AML伴有11q23(MLL)異常。
5%～6%AML，22%AML-M5，85%經(jīng)拓?fù)涿涪蛞种苿┲委熀罄^發(fā)性AML可見到11q23異常。常見的易位形式按出現(xiàn)頻率依次為：t(9;11)(p21;q23)，t(6;11)(q26;q23)，t(10;11)(p11-15;q23)，t(11;17)(q23;q21)，t(11;19)(q23;p13-1)，t(11;19)(q23;p13-3)等。t(4;11)(q21;q23)主要見于ALL。近年來發(fā)現(xiàn)的MLL部分串聯(lián)重復(fù)是11q23異常的另一種形式。
a.t(9;11)(p22;q23)：是11q23異常中最常見的易位形式。歐洲11q23協(xié)作組總結(jié)108例AML患者，占總11q23異常的19.64%; 8是其最常見的附加異常。75%為AML-M5型，尤以M5α常見。表達(dá)CD13，CD33，CD11，CD14，CD15等髓系抗原，半數(shù)患者表達(dá)CD34，1/4患者協(xié)同表達(dá)B系標(biāo)志CD10，CD19。總的預(yù)后良好。但患者的年齡，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，有無中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及也決定了患者的預(yù)后差異。低白細(xì)胞計(jì)數(shù)，年齡1～9歲，無CNS累及預(yù)后最佳。易位導(dǎo)致9p22上的AF9與11q23上的MLL基因融合形成MLL-AF9融合基因。
b.t(10;11)(p11-15;q23)：主要見于AML-M5型患者，兒童多見，80%患者<3歲。免疫表型特征：CD13 ，CD33 ，CD11 ，CD14 ，TdT-，CD7-，半數(shù)CD34 ，個(gè)別病例CD10 ，CD19 ，CD56 。預(yù)后不良。在該類型中，除經(jīng)典易位外，變異復(fù)雜易位更常見，如插入倒位invins(10;11)，inv(11)t(10;11)等。分子水平上顯示MLL-AF10融合基因形成。 c.t(11;19)(q23;p13.1)和t(11;19)(q23;p13.3)：t(11;19)(q23;p13.1)占11q23異常的3.8%，為AML特征性異常，年齡以成人為主。白細(xì)胞 20×109/L，F(xiàn)AB分型M4或M5，免疫表型為CD13，CD33，CD14，CD15，CD11，HLA-DR表達(dá)陽性。預(yù)后不良，2年無病生存率50%，。易位導(dǎo)致MLL-ELL融合基因形成。
t(11;19)(q23;p13.3)占11q23異常的5.8%，可見于ALL、AML-M4、M5、M1、M2，以小于1歲的嬰兒多見。中位生存期17.6個(gè)月。易位導(dǎo)致MLL-ENL融合基因形成MLL基因又稱為ALL1或HRX基因，全長大于100kb，在12～15kb之間有多個(gè)大尺寸的轉(zhuǎn)錄本。MLL蛋白包含2個(gè)潛在的DNA結(jié)合基序(鋅指和AT鉤)，一個(gè)轉(zhuǎn)錄激活域和一個(gè)抑制域。該蛋白與果蠅的triothorax基因產(chǎn)物同源，而triothorax基因產(chǎn)物是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育與組織分化，因此推測MLL基因也具有調(diào)節(jié)造血細(xì)胞發(fā)育的功能。MLL基因斷裂點(diǎn)通常發(fā)生于外顯子5～11，共8.5kb的斷裂點(diǎn)簇區(qū)，易位導(dǎo)致在衍生11q上保留了MLL基因的5’端序列并融合伙伴基因的3’端序列，融合蛋白內(nèi)保留了MLL的AT鉤與抑制域，但激活域丟失。盡管MLL融合基因的致白血病的詳細(xì)機(jī)制尚未明確，證據(jù)顯示融合蛋白擾亂了野生型MLL調(diào)節(jié)HOX基因表達(dá)，與白血病致病有關(guān)。含有MLL-AF9嵌合基因的小鼠能夠?qū)е翧ML發(fā)生，但單純的MLL基因的紊亂并不致病，表明伙伴染色體的基因在白血病致病中是必需的。
E.t(6;9)(p23;q34)：AML中占2%，主要為M2型，其次為M4。最初描述是以骨髓中正常嗜堿粒細(xì)胞增多為特征。20%患者有既往MDS病史。年輕患者(20～30歲)，預(yù)后差。
分子特征：由位于9q34的CAN基因與6q23的DEK基因融合，CAN基因是產(chǎn)物核孔復(fù)合物的一部分，能夠運(yùn)送RNA及蛋白質(zhì)穿過核膜。
F.inv(3)(q21q26)：包括inv(3)(q21q26)，t(3;3)(q21;q11q26)，t(3;3)(q21;q26)，inv(3)(q21;q26)，del(3)(q12q21)，t(1;3)(p36;q21)等多種形式。此型約占1%AML，年輕患者，既往有MDS病史，可見于M1、M4、M6、M7等。表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)增多，骨髓巨核細(xì)胞增多且形態(tài)異常。預(yù)后差。中位生存期6.5個(gè)月。累及的基因是位于3q26上的EVI1，該基因正常情況下并不表達(dá)，染色體重排導(dǎo)致EVI1連接到3q21的ribophorin基因的增強(qiáng)子元件，使之激活，導(dǎo)致異常表達(dá)。EVI1是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，在其N末端包含一個(gè)7鋅指域，中央?yún)^(qū)包含一個(gè)3鋅指域，遠(yuǎn)離中央?yún)^(qū)是一個(gè)酸性域。通過該轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)的基因異常表達(dá)可能是白血病致病機(jī)制。
t(3;5)(q21;q31)：1/4患者為M6，骨髓三系病態(tài)造血，巨核細(xì)胞異常。與inv(3)不同的是患者血小板無增多，但有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生Sweet綜合征傾向。累及5q34 NPM基因。
G.t(9;22)(q34;q11)：少見類型，發(fā)生率少于1%，主要見于AML-M1，少數(shù)為M2。預(yù)后惡劣。分子特征為BCR/ABL形成。
H.t(7;11)(p14;p15)：少見類型，絕大多數(shù)病例形態(tài)學(xué)上診斷為AML-M2，少數(shù)為M4型。臨床上突出特征為三系病態(tài)造血并出現(xiàn)巨大的成熟粒細(xì)胞，伴有pseudo-pelger-huüt核異常。分子特征為位于11p15上的NUP98與7p15上的HOXA9發(fā)生重排形成NUP98-HOXA9融合基因。
I.t(8;16)(p11;p13)：少見，以原始細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞為特征，但不伴嗜酸粒細(xì)胞增多。年輕患者居多，常有髓外浸潤。預(yù)后差。分子特征為8p11上的MOZ基因與16p13上的CBP融合形成MOZ-CBP融合基因。
J.t(1;22)(p13;q13)：僅見于小兒M7，其中28%兒童M7和67%的嬰兒M7。
K.t(16;21)(p11;q22)：年輕患者(MA 22歲)，F(xiàn)AB各亞型均見，預(yù)后差(MS 16個(gè)月)。
分子特征：ERG(21q22)與TLS/FUS(16p11)融合。
L.t(16;21)(q24;q22)：其融合基因AML1-MTG16產(chǎn)物功能與t(8;21)(q22;q22)的AML1/MTG8相似，可能為t(8;21)的變異。
M.12p異常：包括單純?nèi)笔Ш团c其他染色體發(fā)生易位，斷裂點(diǎn)常發(fā)生在12p12-13。臨床上以伴有嗜堿粒細(xì)胞增多的M2型為特征，但某些類型的易位表現(xiàn)為原始細(xì)胞發(fā)生階段更原始。t(4;12)(q11-12;p13)是一個(gè)少見的易位形式，但具有共同的臨床特征。表現(xiàn)為三系病態(tài)造血，過氧化物酶活性低，骨髓或外周血巨核細(xì)胞及血小板發(fā)育停滯，免疫分型顯示一個(gè)不成熟的表型特征，表達(dá)CD7、CD13、CD33、CD34及HLA-DR。推測該易位發(fā)生于較早期的髓系定向干細(xì)胞。預(yù)后不良。
N.其他結(jié)構(gòu)異常：del(20)(q11，2q13.3)可見于2%～3%的AML患者，預(yù)后差。t(1;7)(p10;p10)通常有白前病史。9q-常作為一個(gè)附加異常出現(xiàn)。
②染色體數(shù)目異常：
A.三體8：三體8是AML中最常見的數(shù)目異常，可見于20%的病例，作為一個(gè)孤立異常， 8經(jīng)常出現(xiàn)于AML-M5、M4、M1，少見于M3。作為一個(gè)附加異常可見于各種類型。 8異常AML預(yù)后中等。
B.三體4：少見類型，多見于AML-M4，部分報(bào)道認(rèn)為該易位的發(fā)生與既往致畸變劑接觸史有關(guān)。多數(shù)合并額外染色體異常，如 8。病人預(yù)后差。
C.其他三體：21-三體作為一個(gè)孤立異常常見于AML-M2，預(yù)后差。 9， 22， 11， 13， 19， 6也有報(bào)道。
D.-7：檢出頻率僅次于三體8，伴單體7患者可能與接觸化學(xué)或其他毒性物質(zhì)有關(guān)。家族性白血病可見單體7。兒童單體7綜合征表現(xiàn)為診斷時(shí)為白血病前期然后逐漸演變到AML，預(yù)后差，經(jīng)常伴有感染。
E.-5/5q-：不及在MDS常見，常伴有1L-4、1L-5基因缺失。
7.治療相關(guān)性急性髓系白血病的細(xì)胞遺傳學(xué) 某些疾病如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、腎移植等接受化療和(或)放療后可繼發(fā)治療相關(guān)性白血病。在這些白血病中也呈現(xiàn)出特征性染色體改變。然而，不同治療藥物所致白血病的類型及染色體畸變亦不同。烷化劑所致的治療相關(guān)性白血病最為常見，通常有一個(gè)5年左右的潛伏期，在呈現(xiàn)明顯的白血病特征前多伴有MDS特征，生存時(shí)間短(中位生存期8個(gè)月)。染色體異常以5，7號染色體改變?yōu)橹?，表現(xiàn)為-5/5q-、-7/7q-。5q31是5q-常見的缺失區(qū)域，7q-常見的缺失區(qū)域有2個(gè)：7q11-22和7q22-36。另一類型治療相關(guān)性白血病是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑治療腫瘤所致的白血病，潛伏期短(1～2年)，無MDS前期表現(xiàn)，AML-M5、M4多見，染色體異常通常累及11q23、22q11。相應(yīng)的MLL、AML1基因發(fā)生改變。第3類以乙雙嗎啉為代表，治療牛皮癬導(dǎo)致高頻率的AML-M3發(fā)生，染色體異常為t(15;17)。