小兒白血病

(一)發(fā)病原因
至今仍不完全清楚，部分病人可能與下列因素有關(guān)：
1.遺傳因素 某些先天性疾病易并發(fā)白血病，如先天性愚型、Bloom綜合征、Fanconi貧血、Ataxia telangiectasis約10%～50%可并發(fā)急性白血病。同卵孿生兒中的一個(gè)如發(fā)生白血病，另一個(gè)發(fā)生白血病的可能性為1/4。
2.電離輻射因素 1945年日本廣島、長崎兩地原子彈爆炸后接觸射線的幸存者白血病發(fā)生率高于其他地區(qū)5倍。無論是全身或局部大劑量照射均可增加發(fā)生白血病的危險(xiǎn)性，其潛伏期為2～16年，尤其是照射后5～10年是最危險(xiǎn)時(shí)期，與照射劑量有關(guān)，與年齡無關(guān)。母親接受放射治療和小兒在宮內(nèi)時(shí)接受X線診斷可能對胎兒有一定影響。有報(bào)告兒童白血病的病因可直接追溯父親受輻射影響，據(jù)認(rèn)為父親的泌尿生殖器官和精子受到輻射的損害，有可能導(dǎo)致下一代的癌變。
3.化學(xué)因素 已知一些化學(xué)致癌物質(zhì)能引起腫瘤，如苯及其衍生物。藥物中有環(huán)磷酰胺、氯霉素、保泰松等可增加并發(fā)白血病的危險(xiǎn)性?，F(xiàn)有數(shù)篇報(bào)告乙雙嗎啉引致繼發(fā)白血病。此外有些農(nóng)藥、亞硝胺類、砷劑、含鉛的油漆、焊料等對成年男性的精子有影響，并可遺傳給下代。有報(bào)告父親吸煙的孩子比雙親均不吸煙的孩子患白血病、淋巴瘤等的危險(xiǎn)性高20%。
4.病毒因素 病毒對某些動物的致癌作用及致白血病作用已得到證實(shí)。在人類已證實(shí)，成人T細(xì)胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T淋巴細(xì)胞白血病。在小兒白血病尚未證實(shí)有特異病毒感染所致。已知兒童Burkitt淋巴瘤與EB病毒感染有關(guān)。總之，白血病的造血干細(xì)胞紊亂病因是多因素的，有外因有內(nèi)因，內(nèi)外因相互作用。外因有理化、病毒等，內(nèi)因有染色體改變、DNA修復(fù)異常、免疫功能失衡等。盡管在先天性綜合征中白血病發(fā)生率增高，但多數(shù)白血病可能是后天獲得性的。有關(guān)白血病的確切病因，人們還在不斷努力探索研究中。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 目前研究結(jié)果認(rèn)為白血病發(fā)病機(jī)制與下列機(jī)制有關(guān)：
(1)造血干細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)異常：白血病干細(xì)胞增殖與各系血細(xì)胞增殖不成比例，無調(diào)控制約關(guān)系。細(xì)胞增殖不穩(wěn)定，釋放無規(guī)律。急性白血病細(xì)胞集落僅生成較小的叢，而且對CSF反應(yīng)異常。已知慢性粒細(xì)胞白血病是多能干細(xì)胞病變。
(2)多能干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化成熟障礙：急性白血病的基本病理改變是原始和早幼細(xì)胞的大量堆積，它們不能分化成熟為正常細(xì)胞。某些促誘導(dǎo)劑可促進(jìn)白血病細(xì)胞成熟分化。如臨床上應(yīng)用小劑量阿糖胞苷或維A酸等，促使早幼粒細(xì)胞白血病患者獲得緩解。
(3)癌基因活化：近年來通過分子遺傳學(xué)研究證實(shí)，人類腫瘤與癌基因有著密切的關(guān)系，幾乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表達(dá)。急性白血病和慢性急變時(shí)c-myc基因表達(dá)增高。急性髓性白血病N-ras活性明顯增高。早幼粒及其他急性髓性白血病復(fù)發(fā)時(shí)c-myc基因擴(kuò)增數(shù)十倍等。癌基因活化一般通過3條途徑即點(diǎn)突變(原癌基因在編碼順序的特定位置上，一個(gè)核苷酸發(fā)生突變，使相應(yīng)一個(gè)氨基酸發(fā)生變化)、擴(kuò)增(某些癌基因在原來染色體上復(fù)制多個(gè)拷貝，結(jié)果基因產(chǎn)物增加，導(dǎo)致細(xì)胞功能異常)和易位(癌基因在原處正常位置轉(zhuǎn)移到其他染色體上，使其靜止的原癌基因變?yōu)榛罨陌┗?。
2.分類和分型
(1)按白血病細(xì)胞分化程度及病理分類： ①急性白血?。盒浩诙嘁?，自然病程約半年。 ②慢性白血?。盒浩谏僖?。自然病程>1年。
(2)按細(xì)胞克隆起源分類： ①急性淋巴細(xì)胞白血病(急淋、ALL)。 ②急性非淋巴細(xì)胞白血病(急非淋、ANLL)或稱急性髓性白血病(AML)。 ③特殊類型白血病：嗜酸性粒細(xì)胞白血病、嗜堿性粒細(xì)胞白血病、組織嗜堿細(xì)胞(肥大細(xì)胞白血病)、多毛細(xì)胞白血病、淋巴瘤白血病、漿細(xì)胞白血病、雜合型白血病、難分型(未分化型)白血病等。
(3)按FAB(法、美、英協(xié)作組)分型： ①ALL：L1、L2、L3型： A.L1型：以小原淋巴細(xì)胞為主(>75%)細(xì)胞直徑<12μm，核圓形，核仁不明顯，核染色質(zhì)較粗，胞漿較少。 B.L2型：大原淋巴細(xì)胞較L1多(>25%)，細(xì)胞直徑>12μm，核形不規(guī)整，可有折疊，核仁大而明顯，核染色質(zhì)疏松，胞漿豐富。 C.L3型：以有空泡的大原淋巴細(xì)胞為主，細(xì)胞大小一致，核染色質(zhì)呈細(xì)點(diǎn)狀，核型較規(guī)則，核仁1個(gè)或多個(gè)，明顯。胞漿常呈蜂窩狀，似Burkitt淋巴瘤細(xì)胞。 ②ANLL：ML～M7型： A.原粒細(xì)胞白血病未分化型(ML)：骨髓中原粒細(xì)胞≥90，早幼粒細(xì)胞很少，中幼粒細(xì)胞以下階段不見或罕見。 B.原粒細(xì)胞白血病部分分化型(M2)：又分為M2a：原粒細(xì)胞30%～90%，單核細(xì)胞<20%，早幼粒細(xì)胞以下階段>10%;M2b：骨髓中異常的原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多，以異常的中性中幼粒細(xì)胞(胞核常有核仁，有明顯核漿發(fā)育不平衡)>30%。 C.顆粒增多的早幼粒細(xì)胞白血病(M4)：骨髓中顆粒增多的早幼粒細(xì)胞>30 %，依顆粒大小又分為：粗顆粒型(M3a);細(xì)顆粒型(M3b)。 D.粒-單核細(xì)胞白血病(M4)：又分為四亞型：M4a：原粒及早幼粒細(xì)胞增生為主，原、幼單核細(xì)胞及單核細(xì)胞>20%;M4b：原、幼單核細(xì)胞增生為主，原粒及早幼粒細(xì)胞>20%;M4c原始細(xì)胞既具粒系又具單核系特征，此類細(xì)胞>30%;M4EO：除上述特點(diǎn)外，有嗜酸顆粒粗大，著色較深的嗜酸粒細(xì)胞，占30%～50%。 E.單核細(xì)胞白血病(M5)：又分為未分化型(M54)：骨髓中原單核細(xì)胞≥80%;部分分化型(M5b)：骨髓中原單核細(xì)胞<80%，原單及幼單核細(xì)胞>30%。 F.紅白血病(M6)：骨髓中紅系細(xì)胞≥50%，常有形態(tài)異常，非紅系原始細(xì)胞>30%。 G.巨核細(xì)胞白血病(M7)：骨髓中原巨核細(xì)胞≥30%，原巨核細(xì)胞經(jīng)電鏡或單克隆抗體證實(shí)。注：ML～M5骨髓細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)要除外紅系細(xì)胞，即作非紅系細(xì)胞計(jì)數(shù)。
(4)按白血病細(xì)胞免疫學(xué)分型：ALL根據(jù)起源的細(xì)胞不同分為二大類，即非T細(xì)胞型和T細(xì)胞型。非T細(xì)胞ALL實(shí)際是B淋巴細(xì)胞起源，也稱為B系A(chǔ)LL。根據(jù)白血病細(xì)胞所表達(dá)的B系或T系分化抗原(CD)再將兩型ALL分為若干亞型。
ANLL的免疫分型工作起步比ALL晚，尚需累積更多的資料進(jìn)行研究探索。對于形態(tài)學(xué)難以確定類型的急性白血病，免疫表型的檢測可以提供鑒別依據(jù)。
(5)細(xì)胞遺傳學(xué)分型：ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)改變主要包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的改變。其數(shù)目的改變有以下5種類型：①數(shù)目大于50個(gè)的為高數(shù)超二倍體，多發(fā)生于CDL0( )的B系A(chǔ)LL，一般預(yù)后較好;②數(shù)目為47～49個(gè)的為低數(shù)超二倍體，預(yù)后次之;③假二倍體，數(shù)目雖為46個(gè)，但有結(jié)構(gòu)異常，如易位，多見于pre-B-ALL，預(yù)后不好;④二倍體，目前的檢查方法沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常，T-ALL多見此型;⑤亞二倍體，有的為近單倍體，ALL此型很少，預(yù)后很差。
染色體結(jié)構(gòu)改變以易位最多。有隨機(jī)和非隨機(jī)易位。特異的易位與細(xì)胞的免疫表型有一定關(guān)系。T-ALL：t(10;14)、t(11;14)、t(8;14)、t(1;14)、inv(14)。B-ALL：t(8;14)、t(8;22)，t(2;8)，t(11;14)，t(9;22)t(7;12)、dic(9;12)。Pre-B-ALL：t(1;19)，t(9;22)。C-ALL：t(9;22)，6q，t/del(12p)。
染色體易位是預(yù)后不良的因素。ALL若有t(9;22)，t(8;14)，t(4;11)則預(yù)后差。t(4;11)多出現(xiàn)于嬰兒白血病，其中包括ALL和AML的M4型或雜合型白血病。
ANLL的染色體改變與許多臨床特征有關(guān)。ML：t(9;22)、inv(3)。M2：t(8;21)、t(9;22)、t(6;9)、t/del(12)。M3：t(15;17)。M4：t(8;21)、5q inv(3)、t/del(11)。M4E0：inv(16)、del(16)。M5a：t(11q)。M5b：t(3;16)。M6：t(3;5)。M7：inv(3)。
(6)按臨床分型：ALL可分為標(biāo)危急淋(SR-ALL)和高危急淋(HR-ALL)，<3分為標(biāo)危，>3分為高危。
(7)MIC分型：國際上將急性白血病的形態(tài)學(xué)分型、免疫學(xué)分型和細(xì)胞遺傳學(xué)分型結(jié)合起來稱為MIC分型，這樣能更準(zhǔn)確地反映白血病的生物學(xué)特性，指導(dǎo)臨床診治。