小兒重癥肌無力

(一)發(fā)病原因
20世紀70年代由于煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)能夠從電魚放電器官中得到并純化，可成功地產(chǎn)生實驗性MG的模型，以及同位數(shù)標記的蛇毒α-神經(jīng)毒素放射免疫分析的應用，MG的發(fā)病機制研究已經(jīng)取得突破性的進展。
1.重癥肌無力是橫紋肌突觸后膜nAChR自身免疫性疾病 神經(jīng)肌肉接頭是通過接受乙酰膽堿(ACh)及煙堿等興奮性遞質(zhì)傳遞與肌膜受體結(jié)合，導致離子通道開放，Na 內(nèi)流，肌膜去極化，產(chǎn)生終板電位，肌絲滑行，因而引起肌肉收縮。已知nChR是造成MG自體免疫應答高度特異性的抗原。nAChR位于神經(jīng)肌肉接頭部的突觸后膜中。實驗證明MG患者胸腺上皮細胞內(nèi)含肌原纖維，與骨骼肌存在共同抗原(nAChR)。該抗原致敏T細胞，產(chǎn)生抗nAChR的抗體(nAChRab)。該抗體對骨骼肌nAchR產(chǎn)生交差免疫應答，使受體被阻滯;并加速AChR的降解，通過激活補體，使肌膜受到損害。電鏡檢查顯示突觸后膜IgG和C3沉積。用辣根酶標記蛇毒神經(jīng)毒素電鏡檢測運動終板超微結(jié)構(gòu)顯示：MG病理損害的特征是骨骼肌突觸后膜皺襞表面面積減少，nAChR活性降低，因此出現(xiàn)肌無力癥狀。
2.重癥肌無力是T細胞依賴的自身免疫疾病 體液免疫大量研究資料闡明nAchR作為MG的靶子遭到損害，是由nAChRab介導的;而nAChRab對nAChR免疫應答是T細胞依賴性的。T細胞在MG自身免疫應答中起著關鍵作用。nAChRab的產(chǎn)生必須有nAChR特異性CD4 T細胞的參與。nAChR特異CD4 T細胞先通過其受體(TCR)對nAChR特異性位點的識別，然后由T輔助細胞(Th)將nAchR主要免疫原區(qū)特異性抗體提供給B細胞，促使B細胞分泌高致病性的nAChRab。Th細胞通過分泌細胞因子來實現(xiàn)對nAChRab分泌的調(diào)節(jié)。
3.遺傳基因和病毒感染 眾所周知，重癥肌無力是自身免疫應答異常，但啟動自身免疫的病因尚未完全弄清。目前認為MG發(fā)病與人類白血病抗原(HLA)有關，其相關性與人種、地域有關，且存在性別差異。HLA-Ⅱ類抗原(包括D區(qū)的DP，DQ，DR等基因產(chǎn)物)在發(fā)生自體免疫過程中起重要作用。DQ比DR等位基因?qū)ψ泽w免疫疾病更具敏感性。采用PCR-RFLP技術檢測發(fā)現(xiàn)我國非胸腺瘤MG與HLA-DQA1*0301基因顯著相關。此外還發(fā)現(xiàn)DQB1*0303，DPDL*1910基因相關顯著，說明MG發(fā)病與多基因遺傳有關。
MG的發(fā)病除了與遺傳基因有關外，還包括外在環(huán)境影響，如本病常因病毒感染而誘發(fā)或使病情加重。
胸腺為免疫中樞。不論是胸腺淋巴細胞(特別是T細胞)，還是上皮細胞(特別是肌樣細胞，含有nAchR特異性抗原)，遭到免疫攻擊，打破免疫耐受性，引起針對nAchR的自身免疫應答，因此使MG發(fā)病。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 重癥肌無力是累及神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后膜的乙酰膽堿受體(AChR)，而導致神經(jīng)-肌肉傳導障礙的自身免疫性疾病。有資料證實患兒血清中乙酰膽堿受體抗體(AChRAb)滴度與臨床病情有明顯關系。當新生兒病例在剛出生時，體內(nèi)的乙酰膽堿受體抗體水平較高，病情也較重，隨著抗體滴度的降低病情也開始減輕。用血漿交換法治療重癥肌無力過程中，隨著血中抗體水平的降低，病情也隨之好轉(zhuǎn)。研究還證明乙酰膽堿受體抗體是通過神經(jīng)-肌肉接頭處的突觸后膜上的乙酰膽堿受體而起作用的。乙酰膽堿受體抗體與乙酰膽堿(ACh)共同爭奪結(jié)合部位(AChR)，通過空間干擾和妨礙作用，抑制了ACh與受體的結(jié)合，或直接通過抗體介導的細胞毒作用，破壞AChR;也可能通過激活補體，破壞突觸后膜，減少有效受體的數(shù)量或者使受體功能發(fā)生障礙，使神經(jīng)沖動無法傳遞，從而產(chǎn)生肌力低下和易疲勞等癥狀。
2.病理改變 肌肉形態(tài)一般正常，嚴重病可以有失用性肌萎縮。也有作者認為，半數(shù)的重癥肌無力病人，特別是病程較長者，可能出現(xiàn)失神經(jīng)營養(yǎng)性肌萎縮，病理特點與前角細胞病變引起的肌肉病變相似。70%～80%的病人伴有胸腺異常，大多表現(xiàn)為淋巴性胸腺增生過度。雖然在所重癥肌無力患者中，10%伴胸腺瘤，但在兒童病例，這種病變極其少見。尸解病例的半數(shù)合并心肌異常。87%的重癥肌無力病人血清乙酰膽堿受體抗體(AchRAb)陽性。反復注射從病人血提取的IgG能引起重癥肌無力的電生理改變。多數(shù)作者認為，本病可能是由于在某些因素(如病毒感染)的影響下，出現(xiàn)了對胸腺內(nèi)Ach R的免疫反應，繼而出現(xiàn)對神經(jīng)肌肉接頭Ach R的交叉免疫反應。
少年型重癥肌無力與成人型相似，系由于體液及細胞因素對終板Ach R蛋白的免疫損害。新生兒重癥肌無力則與母體IgG透過胎盤轉(zhuǎn)移至胎兒體內(nèi)有關。研究表明肌無力的嚴重程度和類型與AchRAb滴度密切相關。