老年人再生障礙性貧血

(一)發(fā)病原因
繼發(fā)性再障的發(fā)病可能和下列因素有關：
1.藥物 藥物是最常見的發(fā)病因素。藥物性再障有兩種類型：①和劑量有關，系藥物毒性作用，達到一定劑量就會引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各種抗腫瘤藥。細胞周期特異性藥物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的較成熟的多能干細胞，因此發(fā)生全血細胞減少時，骨髓仍保留一定量的多能干細胞，停藥后再障可以恢復;白消安和亞硝脲類不僅作用于進入增殖周期的干細胞，并且也作用于非增殖周期的干細胞，因此常導致長期骨髓抑制難以恢復。此外，無機砷、雌激素、苯妥英鈉、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起與劑量有關的骨髓抑制。②和劑量關系不大，僅個別患者發(fā)生造血障礙，多系藥物的過敏反應，常導致持續(xù)性再障。這類藥物種類繁多，常見的有氯(合)霉素、有機砷、米帕林、三甲雙酮、保泰松、金制劑、氨基比林、吡羅昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲砜霉素、卡比馬唑(甲亢平)、甲巰咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。藥物性再障最常見是由氯霉素引起的。據(jù)國內(nèi)調(diào)查，半年內(nèi)有服用氯霉素者發(fā)生再障的危險性為對照組的33倍，并且有劑量-反應關系。氯霉素可發(fā)生上述2種類型的藥物性再障，氯(合)霉素的化學結(jié)構(gòu)含有一個硝基苯環(huán)，其骨髓毒性作用與亞硝基-氯霉素有關，它可抑制骨髓細胞內(nèi)線粒體DNA聚合酶，導致DNA及蛋白質(zhì)合成減少，也可抑制血紅素的合成，幼紅細胞質(zhì)內(nèi)可出現(xiàn)空泡及鐵粒幼細胞增多。這種抑制作用是可逆性的，一旦藥物停用，血象即恢復。氯霉素也可引起和劑量關系不大的過敏反應，引起骨髓抑制多發(fā)生于服用氯霉素后數(shù)周或數(shù)月，也可在治療過程中突然發(fā)生，這類作用往往不可逆。體外研究發(fā)現(xiàn)氯霉素和甲砜霉素可抑制CFU-E和CFU-C的生長，因此很可能是通過對干細胞的毒性作用引起再障。
2.化學毒物 苯及其衍化物和再障關系已為許多實驗研究所肯定，苯進入人體易固定于富含脂肪的組織，慢性苯中毒時苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代謝產(chǎn)物(苯二酚、鄰苯二酚)有關，酚類為原漿毒，可直接抑制細胞核分裂。改革開放以來，鄉(xiāng)鎮(zhèn)企業(yè)興起，由于不注意勞動保護，苯中毒致再障發(fā)病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性嚴重型，以后者居多。
3.電離輻射 X線、γ線或中子可穿過或進入細胞直接損害造血干細胞和骨髓微環(huán)境。長期超允許量放射線照射(如放射源事故)可致再障。
4.病毒感染 病毒性肝炎和再障的關系已較肯定，稱為病毒性肝炎相關性再障，是病毒性肝炎最嚴重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率不到1.0%，占再障患者的3.2%。引起再障的肝炎類型至今尚未肯定，約80%由非甲非乙型肝炎引起，可能為丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相關性再障臨床上有2種類型：急性型居多數(shù)，起病急，肝炎和再障發(fā)病間期平均10周左右，肝炎已處于恢復期，但再障病情重，生存期短，發(fā)病年齡輕，大多系在非甲非乙型肝炎基礎上發(fā)病;慢性型屬少數(shù)，大多在慢性乙型肝炎基礎上發(fā)病，病情輕，肝炎和再障發(fā)病間期長，生存期也長。其發(fā)病機制仍不清楚。肝炎病毒對造血干細胞有直接抑制作用，還可致染色體畸變，并可通過病毒介導的自身免疫異常。病毒感染尚可破壞骨髓微循環(huán)。
5.免疫因素 再障可繼發(fā)于胸腺瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕性關節(jié)炎等，患者血清中可找到抑制造血干細胞的抗體。
6.遺傳因素 Fanconi貧血系常染色體隱性遺傳性疾病，有家族性。貧血多發(fā)現(xiàn)在5～10歲，多數(shù)病例伴有先天性畸形。特別是骨骼系統(tǒng)，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小、斜視、耳聾、腎畸形及心血管畸形等，皮膚色素沉著也很常見。本病HbF常增高，染色體異常發(fā)生率高，DNA修復機制有缺陷，因此惡性腫瘤，特別是白血病的發(fā)生率顯著增高。10%患兒雙親有近親婚配史。
7.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH) PNH和再障關系相當密切，20%～30%PNH可伴有再障，15%再障可發(fā)生顯性PNH，兩者都是造血干細胞的疾病。明確地從再障轉(zhuǎn)為PNH，而再障表現(xiàn)已不明顯;或明確地從PNH轉(zhuǎn)為再障，而PNH表現(xiàn)已不明顯;或PNH伴再障及再障伴PNH紅細胞，都可稱謂再障-PNH綜合征。
8.其他因素 罕有病例報道，再障在妊娠期發(fā)病，分娩或人工流產(chǎn)后緩解，第2次妊娠時再發(fā)，但多數(shù)學者認為可能是巧合。此外，再障尚可繼發(fā)于慢性腎功能衰竭、嚴重的甲狀腺或前(腺)腦垂體功能減退癥等。
(二)發(fā)病機制
再障的主要病變包括造血功能障礙、止血機制異常及免疫功能降低3方面。
1.造血功能障礙
(1)造血組織病變：①骨髓增生減低：本病全身紅髓總量減少。按橋本的意見，人初生時全身紅髓腔都充滿紅髓。隨著年齡的增長，紅髓呈向心性脂肪變，至中年，紅髓水平上肢至肱骨的上1/3，下肢至股骨上1/3。而本病的長管狀骨多完全變?yōu)橹舅瓒氏烖S色油凍狀，嚴重病例扁平骨亦變?yōu)橹舅?。有的在脂肪髓中散在一些造血灶?br /> 曾有人認為有骨髓增生正?；蚩哼M的再障，但在尸檢材料中未發(fā)現(xiàn)這種情況。所謂“增生亢進行”再障可能由于骨髓穿刺時抽取增生灶的細胞所造成的錯覺。用核素52Fe、99mTc及111In-C13作骨髓掃描，也證實患者的造血髓總量減少。我們觀察骨髓小粒的切片顯示造血組織減少，脂肪細胞增多，間質(zhì)水腫，毛細動脈減少肥大細胞增多。最重要的發(fā)現(xiàn)為電鏡下間質(zhì)細胞也呈萎縮病變，此外光鏡下也發(fā)現(xiàn)骨小梁減少，成骨細胞與破骨細胞減少。所以再障不僅骨髓造血組織萎縮，骨髓間質(zhì)及骨皮質(zhì)也萎縮，是個造血組織及其包繞的骨骼全部萎縮的疾病。②淋巴組織包括脾、淋巴結(jié)都萎縮。
(2)無效性紅細胞生成和無效性血紅素合成：慢性再障骨髓雖有代償性增生的部位，此部位可能有無效紅細胞生成，依據(jù)是血漿鐵轉(zhuǎn)換率增加而血中紅細胞鐵利用率減低，糞膽原排泄增加而紅細胞生存時間正常或接近正常，骨髓紅系增生亢進而血中網(wǎng)織紅細胞降低。此外醫(yī)科院血研究發(fā)現(xiàn)除糞膽原排泄增加外，糞卟啉排泄也增加。糞膽原是血紅素破壞的產(chǎn)物，糞卟啉是血紅素合成的旁產(chǎn)物，這說明再障時血紅素的合成和破壞增多，由于機體紅細胞生成的總量減少，而紅細胞的原卟啉增加，其中所含鐵粒增加，推測紅細胞內(nèi)有無效性血紅素合成。
(3)鐵代謝的研究：多數(shù)患者體內(nèi)儲鐵增多，血漿鐵含量明顯增高，未飽和鐵結(jié)合力顯著降低，部分患者總鐵結(jié)合力亦降低;骨髓中細胞外可染鐵含量增多，骨髓中鐵粒幼紅細胞陽性率和幼紅細胞含鐵粒數(shù)明顯增高，且可有含鐵粒的成熟紅細胞(正常骨髓中無此發(fā)現(xiàn));尸檢材料示臟器組織鐵含量亦明顯高于其他病種;用59Fe進行鐵動力學研究發(fā)現(xiàn)血漿放射性鐵清除時間(T1/2)延長，骨髓鐵摻入降低而肝脾鐵摻入增加，血循環(huán)中成熟紅細胞鐵利用率降低，說明鐵利用不良。此外患者的血清銅增加，紅細胞內(nèi)銅減少，表明骨髓對銅的利用障礙。
(4)其他：尸檢腎上腺皮質(zhì)萎縮，臨床測定患者尿中17-酮和α-酮醇基排泄量增加，但ACTH負荷后這些腎上腺皮質(zhì)激素代謝產(chǎn)物不能相應增加，說明患者腎上腺皮質(zhì)增加，但貯備能力降低?；颊哐獫{及血細胞的cAMP含量降低，尸檢男性患者的睪丸萎縮，血清睪酮降低，雌二醇增加，這更不利于造血。
2.止血機制異常 部分患者凝血時間延長，凝血活酶生成障礙，少數(shù)患者血中出現(xiàn)類肝素抗凝物質(zhì)。蛋白C抗原含量及抗凝血酶Ⅲ活性增高。血小板質(zhì)量異常。
3.免疫功能降低 患者的粒細胞減少，其堿性磷酸酶陽性率和陽性指數(shù)增加，可能和細胞衰老有關。淋巴細胞絕對值減少，T、B細胞均減少，T8增加，T4/T8減少，甚至倒置，血清總蛋白與白蛋白含量較正常降低，急性型患者IgA降低。此外淋巴因子也有變化.血清中IL2，IL2受體，γ-干擾素及腫瘤壞死因子增加(這些都對骨髓造血有抑制作用)，表明淋巴細胞處于激活狀態(tài)，因Tac抗原陽性淋巴細胞增多。此外還有自然殺傷細胞(NK細胞)減少，這些變化的原因表明。患者紅細胞的免疫功能(C3B受體花環(huán)產(chǎn)率降低，免疫復合物花環(huán)率正常)降低。表明患者的體液及細胞免疫功能都有異常。