家族性高膽固醇血癥

(一)發(fā)病原因
FH發(fā)病原因是LDL受體基因的自然突變。 Goldstein和Brown鑒定出基因突變的不同類型，包括缺失、插入、無義突變和錯(cuò)義突變。迄今，已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種LDL受體基因突變，可分為五大類型：
1.Ⅰ類突變 其特點(diǎn)是突變基因不產(chǎn)生可測(cè)定的LDL受體，細(xì)胞膜上無LDL受體存在。是最常見的突變類型，約占所發(fā)現(xiàn)突變的半數(shù)以上。用抗LDL受體多克隆或單克隆抗體檢測(cè)，證實(shí)該類突變的LDL受體基因幾乎不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生極微量的LDL受體前體。故此類突變的LDL受體基因?yàn)闊o效等位基因，又稱無受體合成型突變。命名為受體-O型(R-O)。I類突變的分子基礎(chǔ)可能包括LDL受體基因點(diǎn)突變，導(dǎo)致終止在編碼受體的密碼之前;啟動(dòng)子突變阻斷mRNA的轉(zhuǎn)錄;內(nèi)含子與外顯子連接處突變使mRNA拼接發(fā)生異常和大片段基因DNA缺失等。最近發(fā)現(xiàn)一例受體陰性型病人，其LDL受體基因的外顯子13與內(nèi)含子15的Alu序列間缺失5.0kb片段，形成外顯子13與Alu重組。
2.Ⅱ類突變 其特點(diǎn)是突變基因合成的LDL受體在細(xì)胞內(nèi)成熟和運(yùn)輸障礙，細(xì)胞膜上LDL受體明顯減少。亦是較常見的突變類型。突變的基因可產(chǎn)生LDL受體前體，多數(shù)分子量正常，故命名為R-120。分析發(fā)現(xiàn)這類受體前體的加工修飾發(fā)生障礙。該類突變的分子基礎(chǔ)尚不十分清楚。有實(shí)驗(yàn)證明，這類LDL受體可被抗LDL受體的單克隆抗體識(shí)別，說明這類前體在結(jié)構(gòu)上并無變化。Scheckman等對(duì)類似Ⅱ類突變的一種酵母轉(zhuǎn)換酶進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)該酶的這種缺陷主要是NH2端疏水性信號(hào)鏈中單個(gè)氨基酸發(fā)生了改變，導(dǎo)致信號(hào)鏈不能脫離酶蛋白，結(jié)果這種酶蛋白進(jìn)入高爾基器的速率僅為正常的2%。將酵母酸性磷酸酶的基因在體外誘導(dǎo)類似突變，導(dǎo)致信號(hào)鏈不能脫離受體前體，使其進(jìn)入高爾基器加工修飾發(fā)生障礙。Ⅱ型突變主要影響LDL受體的1區(qū)和2區(qū)，以錯(cuò)義突變?yōu)槎嘁姟Ｈ欢?，由單個(gè)氨基酸殘基替換或小段DNA缺失引起LDL受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或成熟受阻的機(jī)制尚未完全闡明。
3.Ⅲ類突變 其特點(diǎn)是突變基因合成的LDL受體可到細(xì)胞表面，但不能與配體結(jié)合。突變的LDL受體基因分子量基本正常，命名為R-160b-，亦有R-140b-和-210b-。Ⅲ型突變因累及LDL受體1區(qū)重復(fù)片段2～7或2區(qū)重復(fù)片段A而干擾受體與配體間的正常結(jié)合。研究表明，此類突變的LDL受體前體可被抗LDL受體的單克隆抗體識(shí)別，分子量亦比成熟受體的分量小40kD，說明受體前體加工修飾過程正常。然而這類突變的受體結(jié)合125I-LDL不超過正常的15%，提示成熟LDL受體與125I-LDL結(jié)合異常的分子基礎(chǔ)可能是受體結(jié)合域氨基酸序列發(fā)生變化。已知LDL受體結(jié)合域有7個(gè)重復(fù)序列，每個(gè)重復(fù)序列都具有同源性，因此所編碼的DNA序列很容易缺失或形成雙倍體出現(xiàn)錯(cuò)誤配對(duì)，而使受體結(jié)合域的結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，導(dǎo)致與LDL的親和性降低。
4.Ⅳ類突變 此類突變主要是成熟的LDL受體到達(dá)細(xì)胞表面后不能被覆陷聚集成族，細(xì)胞雖能結(jié)合LDL，但不出現(xiàn)內(nèi)移，亦稱內(nèi)移缺陷型突變。該型突變累及LDL受體的跨膜區(qū)(4區(qū))和C端尾區(qū)(5區(qū))。Lehrman等研究表明，LDL受體基因的17、18外顯子單個(gè)堿基突變即可導(dǎo)致內(nèi)移缺陷型。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，2名Ⅳ類突變的FH純合子，其LDL受體基因突變?yōu)閮?nèi)含子15與3’端非翻譯區(qū)的18外顯子之間的DNA序列分別缺失5.0kb和7.8kb，形成Alu-Alu序列重組，細(xì)胞合成的受體均缺乏跨膜域和胞漿域。這種截短的LDL受體大部分分泌到培養(yǎng)液中，僅少部分黏附在細(xì)胞表面非覆陷處，雖能結(jié)合LDL，但不發(fā)生內(nèi)移。
5.Ⅴ類突變 這一類LDL受體突變是發(fā)生在表皮生長(zhǎng)因子前體同源域，其特點(diǎn)是LDL受體的合成、與LDL的結(jié)合以及其后的內(nèi)移均正常，但受體不能再循環(huán)到細(xì)胞膜上。這種缺陷的LDL受體與LDL結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞后，在溶酶體內(nèi)兩者不能分離而同時(shí)被降解。
此外，Lehrman報(bào)道，黎巴嫩FH發(fā)病率較高。對(duì)4名FH純合子患者的LDL受體基因研究，發(fā)現(xiàn)其基因突變發(fā)生在編碼突變第二結(jié)構(gòu)域含Cys序列中段的密碼突變成終止密碼，結(jié)果LDL受體缺乏O-連接糖鏈、跨膜域及胞漿域，共缺失160個(gè)氨基酸殘基。這種突變的LDL受體基因被稱之為“黎巴嫩等位基因”。
最近Kajinami等研究了35例無親緣關(guān)系的FH雜合子受體基因。隨后分析此兩例家庭成員的LDL受體基因，發(fā)現(xiàn)凡是FH患者，均出現(xiàn)相同的異常LDL受體基因DNA片段。由于他們均生長(zhǎng)在日本的Tonami地區(qū)，這些患者被稱為“FH-Tonami”。
(二)發(fā)病機(jī)制
由于LDL受體的缺陷可產(chǎn)生體內(nèi)LDL代謝雙重異常，即LDL產(chǎn)生增加和分解減慢，其中最突出的異常是LDL從血漿中分解代謝減低。將已用放射性核素標(biāo)記的LDL靜脈注射進(jìn)入正常人體內(nèi)，24h內(nèi)血漿中LDL平均分解代謝率為45%;同樣的LDL靜脈注射入雜合子FH患者體內(nèi)，24h內(nèi)血漿LDL平均分解代謝率為28.7%;而純合子患者體內(nèi)LDL平均分解代謝率為17.6%。這些結(jié)果支持從雜合子FH到純合子FH，隨著體內(nèi)LDL受體活性降低加重，LDL從血漿中清除也相應(yīng)減少。
在FH患者，除了血漿中LDL分解代謝減慢外，還存在體內(nèi)LDL過多地產(chǎn)生。在LDL受體正常時(shí)，部分IDL可直接被肝臟LDL受體攝取而進(jìn)行分解代謝，另一部分IDL則轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL。而在FH，由于LDL受體缺陷，使IDL的直接分解代謝受阻，造成更多的IDL轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL。所以，F(xiàn)H患者體內(nèi)LDL的產(chǎn)生明顯增加。