獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤

(一)發(fā)病原因
AIDS相關(guān)的淋巴瘤細(xì)胞感染了Epstein-Barr病毒(EBV)而不是HIV-1。EBV的致病作用在PCNSL中更為明確，也可能與PEL發(fā)病有關(guān)，但人類皰疹病毒-8(human herpesvirus-8，HHV-8)被認(rèn)為是PEL最重要的致病因子。許多AIDS相關(guān)的系統(tǒng)性淋巴瘤與EBV有關(guān)，并且兩者的關(guān)系程度部分地與淋巴瘤的組織病理類型相關(guān)。一組資料顯示79%免疫母細(xì)胞或大細(xì)胞淋巴瘤的病例EBV ，而僅40% Burkitt淋巴瘤EBV ，與其他類型的AIDS相關(guān)淋巴瘤病人比較，Burkitt淋巴瘤病人相對地保留有較高的細(xì)胞免疫功能。
在AIDS病人中，EBV感染B淋巴細(xì)胞的發(fā)生率高可能部分地與抗EBV的T細(xì)胞免疫功能缺乏有關(guān)。AIDS病人發(fā)生淋巴瘤的危險性與EBV特異細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的減少和EBV負(fù)荷增高呈正相關(guān)。一跟蹤研究表明，HIV感染病人要么發(fā)生淋巴瘤要么發(fā)生機(jī)會性感染。5例進(jìn)展為NHL的病人EBV特異細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞均減少，其中4例病人EBV負(fù)荷在出現(xiàn)NHL前逐漸升高，相對地，發(fā)生機(jī)會性感染的病人EBV負(fù)荷一直保持較低水平。另有資料表明發(fā)生NHL的AIDS病人中EBV特異的CD8 細(xì)胞數(shù)并不減少，而在EBV病毒負(fù)荷增高時，在EBV抗原肽的刺激下這類細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素減少了。
許多資料表明免疫抑制和EBV感染容易使正在發(fā)生癌基因或抑癌基因改變的B細(xì)胞克隆增殖。在免疫母細(xì)胞性淋巴瘤中，這些基因包括c-MYC和TCL1癌基因。與這一假設(shè)相一致的是，有資料表明，與沒有發(fā)生淋巴瘤的AIDS病人比較，在AIDS相關(guān)的淋巴瘤病人中，一種B細(xì)胞刺激因子，血清可溶性CD23水平明顯升高，提示慢性B細(xì)胞刺激是誘導(dǎo)這類淋巴瘤的重要因素。此外，HIV能感染內(nèi)皮細(xì)胞從而增加了腫瘤性淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附性，使腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的生長因子密切接觸并加速腫瘤細(xì)胞向組織擴(kuò)散。這是AIDS相關(guān)淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展和播散的另一重要因素。
(二)發(fā)病機(jī)制
遺傳學(xué)改變不僅在AIDS相關(guān)淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制中起重要的作用，而且還決定了最終克隆增殖的組織學(xué)類型。所有AIDS相關(guān)的Burkitt淋巴瘤或Burkitt樣淋巴瘤均有染色體易位，使c-MYC基因與免疫球蛋白基因位點接近，從而c-MYC原癌基因失去調(diào)控。在本病中，60%以上的病例還伴有p53突變導(dǎo)致凋亡失控。在70%以上的各種組織類型的AIDS相關(guān)淋巴瘤中，存在引起B(yǎng)CL-6原癌基因失控的突變。在正常生理下，BCL-6的表達(dá)僅限于生發(fā)中心(GC)的細(xì)胞，并且它的表達(dá)是形成GC所必需的。在正常情況下，在GC形成以后GC細(xì)胞停止表達(dá)BCL-6基因的產(chǎn)物而繼續(xù)表達(dá)CD138抗原(syndecan-1)從而向漿細(xì)胞分化。表達(dá)BCL-6而不表達(dá)CD138(BCL-6+/syndecan-1-)的惡性轉(zhuǎn)化GC細(xì)胞將向Burkitt淋巴瘤(包括Burkitt樣淋巴瘤)或大無裂細(xì)胞淋巴瘤發(fā)展。惡性轉(zhuǎn)化中的GC細(xì)胞如果停止BCL-6表達(dá)而開始表達(dá)CD138，則還可能表達(dá)EBV感染的特征性抗原LMP-1，這類細(xì)胞(BCL-6-/syndecan-1+/LMP-1+)最終將發(fā)展為漿母細(xì)胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma)。如果沒有表達(dá)LMP-1(BCL-6-/syndecan-1+/LMP-1-)則往往向PEL發(fā)展。HIV感染后導(dǎo)致的機(jī)體樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)功能進(jìn)行性的損傷在淋巴細(xì)胞腫瘤的發(fā)生中具有重要的作用。這可能與損傷的DC產(chǎn)生過多細(xì)胞因子如IL-6和IL-10從而激發(fā)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。