1.聯(lián)合用藥的優(yōu)勢

《必要性》提出聯(lián)合治療是RA治療的精髓。聯(lián)合治療的核心是利用藥物的不同藥理作用或作用部位以增加療效，或分別用較小劑量以減少藥物的種類和藥物劑量，最后選取副作用較少而有效的藥物長期維持[2]。事實(shí)也證明，聯(lián)合用藥有以下優(yōu)勢：

①聯(lián)合用藥治療RA療效更佳。MTX是治療RA的錨定藥，早期應(yīng)用MTX治療RA，除了控制疾病炎癥的活動性外，還可以延長RA患者的總體生存時(shí)間。盡管如此，大量研究顯示，即使在早期積極使用MTX的情況下，其單獨(dú)使用的臨床效果也無法與聯(lián)合治療效果相比。例如，一項(xiàng)針對46名RA患者的臨床研究顯示[3]，MTX聯(lián)合傳統(tǒng)合成DMARDs與聯(lián)合生物制劑對單用MTX治療3個月失敗的患者均有效果。

此外，單藥治療過程中可能會發(fā)生藥物無效或繼發(fā)性失效現(xiàn)象。研究顯示，環(huán)孢素和羥氯喹（HCQ）聯(lián)合使用可以競爭性地抑制耐藥基因以及基因產(chǎn)物p-glycoprotein170的產(chǎn)生，從而在藥代動力學(xué)方面闡述了聯(lián)合治療效果優(yōu)于單藥治療的機(jī)制[4]。

②合理的聯(lián)合用藥不增加不良反應(yīng)。在聯(lián)合用藥時(shí)患者容易產(chǎn)生顧慮：聯(lián)合用藥會造成更多、更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。其實(shí)經(jīng)過科學(xué)地選擇性用藥，完全可以將聯(lián)合用藥的副作用控制在合理范圍內(nèi)。研究顯示，在合適的聯(lián)合方案下，聯(lián)合治療可增強(qiáng)治療效果，而不增加副作用[5]。一項(xiàng)對不同DMARDs聯(lián)合用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效與安全性的研究顯示[6]，DMARDs合用可相互降低毒副反應(yīng)，HCQ／氯喹（CQ）可減輕MTX的肝毒性，HCQ／CQ與柳氮磺砒啶（SSZ）聯(lián)用可減少兩者主要不良反應(yīng)的重疊?？癸L(fēng)濕新藥艾拉莫德在與MTX聯(lián)用治療難治性RA時(shí)，不良事件發(fā)生率低，安全性高，其原因在于艾拉莫德與MTX作用部位不同,聯(lián)合使用時(shí)，副作用不會發(fā)生疊加，故而不增加不良事件的發(fā)生[7]。

2.聯(lián)合用藥的時(shí)機(jī)

《必要性》強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療并不適用于所有RA患者。雖然聯(lián)合治療對于早期RA患者的治療效果優(yōu)于單藥治療，但這并不意味著聯(lián)合治療適用于所有RA患者。對于一部分癥狀較輕、僅單藥就可控制病情的患者來說，聯(lián)合用藥增加了患者不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。但是RA是一種進(jìn)行性關(guān)節(jié)損害，一旦診斷，應(yīng)早期治療。一般認(rèn)為，在RA的早期階段存在一個機(jī)會窗（window of opportunity），此期持續(xù)治療可阻止關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展，達(dá)到延緩甚至逆轉(zhuǎn)病程的目的[8-9]。

那么何時(shí)開始聯(lián)合治療才既不會過度治療又能使患者把握最佳“機(jī)會窗”呢？

《必要性》指出，聯(lián)合治療適用于提示有預(yù)后不良危險(xiǎn)的RA患者，如類風(fēng)濕因子（RF）高滴度陽性、ESR＞40mm/h、HLA-DR4陽性、健康評價(jià)問卷表（HAQ）反映的關(guān)節(jié)功能差、關(guān)節(jié)腫脹受累總數(shù)和關(guān)節(jié)侵蝕程度重等[10]。

而《指南》則推薦采取經(jīng)驗(yàn)性治療，即先進(jìn)行單一傳統(tǒng)合成DMARDs治療，密切隨訪，若單藥治療未達(dá)標(biāo)，則進(jìn)行多藥聯(lián)合治療[11]。但是《指南》也指出，對于中/高疾病活動度的RA患者，建議傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療以快速控制癥狀。

除了中/高疾病活動度的RA患者，對于許多早期得不到規(guī)范治療、就診時(shí)已經(jīng)用過多種中西藥物而效果不佳的RA患者，可直接應(yīng)用聯(lián)合治療方案[11]。

由此可見，聯(lián)合用藥時(shí)機(jī)尚沒有統(tǒng)一規(guī)定，具體何時(shí)采取聯(lián)合治療還應(yīng)在《指南》推薦的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的情況以及醫(yī)生的判斷靈活運(yùn)用。

3.不同的聯(lián)合治療方案

聯(lián)合治療的基本原則是：盡可能選擇不屬于同一類的化學(xué)藥物，避免合用毒副反應(yīng)相似的藥物，聯(lián)合應(yīng)用具有不同作用機(jī)制的藥物以更好地抑制炎癥?！恫呗耘c方法》文獻(xiàn)指出，目前經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的聯(lián)合治療方案主要包括：

①傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合，如MTX+羥氯喹、MTX+柳氮磺胺吡啶+羥氯喹、MTX+來氟米特、MTX+環(huán)孢素A等。

②傳統(tǒng)合成DMARDs與生物制劑DMARDs聯(lián)合，如MTX+腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑、MTX+IL-6單克隆抗體、MTX+阿巴西普、MTX+利妥昔單抗等。

薈萃分析表明，MTX聯(lián)合生物制劑DMARDs的治療效果優(yōu)于MTX或生物制劑單藥[12]。

但是部分患者采用上述方案仍不能緩解癥狀或出現(xiàn)其他特殊情況，則可以采取《指南》推薦的聯(lián)合治療治療方案：

③傳統(tǒng)合成DMARDs與靶向合成DMARDs聯(lián)合，如MTX+聯(lián)合JAK抑制劑。

此外，研究顯示，艾拉莫德與MTX聯(lián)用能改善活動期RA患者的臨床癥狀[13-14]。2015年APLAR指南提出可使用艾拉莫德治療活動期RA患者[15]；2018年APLAR指南指出，對于MTX不耐受的患者，條件允許可考慮使用其他傳統(tǒng)合成DMARDs，如艾拉莫德等[16]。

除了DMARDs藥物的聯(lián)合，還有上文提到的傳統(tǒng)合成DMARDs藥物與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合，即：

④傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，以快速控制中/高疾病活動度的RA患者癥狀，但是在控制癥狀后，應(yīng)盡早減量、停用糖皮質(zhì)激素，以免造成嚴(yán)重的激素副作用。

最后，《策略與方法》強(qiáng)調(diào)中藥在治療關(guān)節(jié)炎方面也發(fā)揮著重要作用，中藥與DMARDs聯(lián)合治療RA可能發(fā)揮增效／減毒作用[11]。

4.聯(lián)合治療存在的問題

雖然聯(lián)合用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果確切，但是由于RA的發(fā)病機(jī)制以及聯(lián)合治療所用藥物的作用機(jī)制尚不清楚，我們尚未掌握藥物治療的靶點(diǎn)，因此如何更科學(xué)地聯(lián)合用藥、如何最大程度規(guī)避藥物副作用，仍然是懸而未解的難題。此外，上文提到的聯(lián)合用藥的時(shí)機(jī)也沒有明確的界定，這無疑給臨床用藥帶來難度。加上聯(lián)合用藥給患者帶來更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也是一個無法回避的現(xiàn)實(shí)問題。

結(jié)語

盡管聯(lián)合治療的機(jī)制尚不清楚，但是對于那些處于疾病進(jìn)展期或難治性RA的患者，乃至病情早期的RA患者而言，聯(lián)合藥物治療仍體現(xiàn)出其在控制炎癥進(jìn)展、改善患者預(yù)后等方面的優(yōu)越性。希望隨著對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因、發(fā)病機(jī)制以及慢性抗風(fēng)濕藥物認(rèn)識的加深、國內(nèi)外更多聯(lián)合用藥相關(guān)臨床研究的開展、更多新藥的研發(fā)進(jìn)步，聯(lián)合治療能夠在RA的治療上發(fā)揮更加重要的作用，給RA患者帶來新的希望。