痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇。研究表明，痛風(fēng)患者合并高脂血癥、高血壓、糖尿病等代謝綜合征的發(fā)生率明顯升高。臨床診療過程中，痛風(fēng)合并高脂血癥非常常見，本文就痛風(fēng)的治療選擇及痛風(fēng)合并高脂血癥患者的降尿酸藥物選擇作一闡述。

痛風(fēng)患者如何選擇降尿酸藥？

降尿酸藥物可分為兩類，黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）和促尿酸排泄藥物。其中，XOI以別嘌醇和非布司他為代表，而促尿酸排泄藥物以苯溴馬隆、丙磺舒為代表。目前2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）的痛風(fēng)指南指出，在降尿酸藥物選擇上，腎功能正常的患者，首選別嘌醇；若別嘌醇不能達(dá)標(biāo)或者無法耐受者，可以改用非布司他或者促尿酸排泄藥物，或者與促尿酸排泄藥物聯(lián)合使用。

別嘌醇和非布司他均屬于抑制尿酸生成的藥物，由于其從源頭抑制了尿酸生成，并不額外加重腎臟負(fù)擔(dān)，是各國指南都推薦的降尿酸藥物。其中，別嘌醇應(yīng)用于臨床已有數(shù)十年之久，且價(jià)格低廉，有充分的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證明其降尿酸作用，是2016年EULAR痛風(fēng)指南推薦的降尿酸一線用藥。但由于少部分患者對(duì)該藥過敏，甚至嚴(yán)重者可發(fā)生致死性過敏反應(yīng)，從而限制了它的使用。研究證實(shí)，由于漢族人群的人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B*5801基因陽性率較高（約12-14%），且該基因陽性是別嘌醇過敏高危因素之一，因此對(duì)HLA-B*5801的篩查為預(yù)防別嘌醇過敏有效手段。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）便指出，建議用藥前篩查HLA-B*5801基因型。而2016年最新的中國痛風(fēng)指南亦指出，使用別嘌醇時(shí)，應(yīng)從低劑量開始，腎功能正常者起始劑量為0.1g/d，腎功能不全時(shí)劑量應(yīng)更低，逐漸增加劑量，密切監(jiān)視有無超敏反應(yīng)出現(xiàn)。

非布司他是近年上市的新型XOI，目前認(rèn)為，對(duì)抑制尿酸生成的藥物，非布司他在有效性和安全性上，較別嘌醇更具優(yōu)勢(shì)，并可用于輕、中度腎功能不全及輕、中度肝功能損害的痛風(fēng)患者。Erika等的研究顯示，非布司他(80mg/d)比別嘌醇（300mg/d）更能降低血尿酸水平（OR＝0.31,95%CI0.24-0.39），不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更低（RR＝0.90,95%CI0.84-0.96）。但非布司他價(jià)格較貴，長(zhǎng)期服用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍欠缺，這是它使用受限的主要原因。該藥與別嘌醇同時(shí)被2012年ACR指南選為首選的降尿酸藥物，主要出于臨床療效的考慮，并未考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)因素。目前沒有證據(jù)表明非布司他預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的效果優(yōu)于別嘌醇，且非布司他價(jià)格昂貴，不建議作為治療慢性痛風(fēng)的首選藥物。

苯溴馬隆和丙磺舒均為促進(jìn)尿酸排泄藥物。2016年中國痛風(fēng)指南推薦苯溴馬隆作為促進(jìn)尿酸排泄的藥物，認(rèn)為苯溴馬隆在有效性和安全性方面優(yōu)于丙磺舒。另外，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，痛風(fēng)本身可引起腎臟損害，而促尿酸排泄藥物可能增加腎臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步加重腎功能惡化，但這個(gè)問題仍然存在爭(zhēng)議。Fujimori的一項(xiàng)回顧性分析研究表明，痛風(fēng)合并慢性腎臟病患者使用苯溴馬隆降尿酸后，腎功能沒有進(jìn)一步惡化。另有研究表明，苯溴馬隆可以直接清除超氧陰離子自由基，抑制活性氧的產(chǎn)生，具有抗氧化保護(hù)血管的作用。但苯溴馬隆相關(guān)肝毒性的問題正逐漸得到重視。目前在各國痛風(fēng)指南中，促尿酸排泄藥物并不作為首選推薦，且禁用于中、重度腎功能不全（2012年ACR痛風(fēng)指南認(rèn)為肌酐清除率＜50ml/min者不宜使用）及泌尿系結(jié)石的患者。但因苯溴馬隆價(jià)格相對(duì)便宜，降尿酸效果較好，過敏、胃腸道反應(yīng)也較少，目前在中國仍廣泛使用。2016年中國痛風(fēng)指南指出，使用苯溴馬隆時(shí)，應(yīng)從低劑量開始，過程中增加飲水量，堿化尿液，避免與其他肝損害藥物同時(shí)使用，并在用藥過程中警惕可能出現(xiàn)的肝、腎毒性和其他不良反應(yīng)。

痛風(fēng)合并高脂血癥的患者，選擇哪一個(gè)藥更加合適？

血脂是血漿中的中性脂肪和類脂的總稱。其中，中性脂肪包括甘油三酯（TG）和膽固醇（CHOL）。CHOL在血液中的主要存在形式包括高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）等。當(dāng)TG、LDL、CHOL等水平過高，即出現(xiàn)高脂血癥，可使心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，而HDL則是一種保護(hù)性的血脂，其越高冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越低。

痛風(fēng)患者常并發(fā)高脂血癥。國內(nèi)專家曾進(jìn)行一項(xiàng)研究，將118例痛風(fēng)合并高脂血癥患者分為3組，分別為非布司他低劑量組（非布司他40mg/d，n=40）、非布司他高劑量組（非布司他80mg/d，n=38）及別嘌醇組（別嘌醇300mg/d，n=40），降尿酸治療12周。研究發(fā)現(xiàn)，非布司他低劑量組患者經(jīng)治療后，HDL水平升高，但血清TG、CHOL、LDL水平無明顯變化；而非布司他高劑量組患者不僅治療后HDL較前升高，且血清TG、CHOL、LDL水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而別嘌醇組患者治療前后，血清TG、CHOL、LDL、HDL水平均無明顯改變。此外，尚有國外臨床研究顯示，與別嘌組比較，非布司他還可降低高尿酸血癥患者心臟手術(shù)后血清氧化低密度脂蛋白（XOL）水平。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，非布司他能明顯減少果糖誘導(dǎo)的代謝綜合征小鼠模型的TG水平。

以上研究均提示，非布司他在降低尿酸水平的同時(shí)，還可調(diào)節(jié)血脂水平，在治療痛風(fēng)合并高脂血癥的患者上，或許比別嘌醇更具優(yōu)勢(shì)。這背后潛在的機(jī)制是什么呢？

站在尿酸生成機(jī)制的角度，在嘌呤代謝途徑中，黃嘌呤氧化酶（XO）活性增加可加速次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，而XOI則阻斷上述反應(yīng)，減少尿酸的生成。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥患者中XO活性明顯升高，且XO與TG及總血脂呈正相關(guān)。由此可見，XO可能參與血脂調(diào)節(jié)過程，其活性增加，對(duì)血脂異?？赡苡幸欢ù龠M(jìn)作用。這或許是XO抑制劑非布司他起作用的機(jī)制之一。而促尿酸排泄藥物主要通過抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收而降低血尿酸濃度，目前認(rèn)為其對(duì)血脂水平無顯著影響。

如今國內(nèi)上市的XOI為別嘌醇及非布司他。別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇，主要通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶，使黃嘌呤和次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸減少，從而降低血尿酸水平。而非布司他則是一種非嘌呤黃嘌呤氧化酶抑制劑，可直接通過特異性抑制XO活性，發(fā)揮降血尿酸、血脂作用。雖然有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，別嘌醇能降低代謝綜合征小鼠模型的血脂水平，但Ziga等在臨床研究中發(fā)現(xiàn)：患有代謝綜合征的高尿酸血癥患者經(jīng)別嘌呤醇治療后，其TG、TC和LDL水平均較前升高。因此，有學(xué)者猜想XOI降血脂機(jī)制可能與XO的酶類型有關(guān)，但XOI降血脂的具體機(jī)制目前仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

總而言之，在痛風(fēng)合并高脂血癥的治療上，非布司他有控制尿酸和血脂水平的雙重作用，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，可優(yōu)先選擇非布司他。