骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)作為一種慢性退行性骨關(guān)節(jié)病，主要臨床表現(xiàn)為疼痛與功能受限。近年來(lái)，有證據(jù)表明OA不僅影響患者的生活質(zhì)量，還會(huì)增加并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1,2,3]。隨著人口老齡化程度的加劇，到2020年OA將成為世界上第四大致殘性疾病[4]。我國(guó)大規(guī)模膝關(guān)節(jié)OA的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示癥狀性膝關(guān)節(jié)OA的患病率為8.1%[5]，高于西方國(guó)家，而且農(nóng)村地區(qū)的患病率高于城市地區(qū)[6]，人群的全因死亡率也相應(yīng)增加[1]?；诂F(xiàn)有的臨床證據(jù)和大數(shù)據(jù)結(jié)果，有必要采取積極合理的醫(yī)療手段干預(yù)OA的發(fā)病與疾病進(jìn)程，緩解疼痛癥狀、提高患者生活質(zhì)量、降低對(duì)于OA的衛(wèi)生投入與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

　　近年來(lái)，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)、國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎學(xué)會(huì)(Osteoarthritis Research Society International，OARSI)、美國(guó)骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生保健研究院(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League against Rheumatism，EULAR)等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)先后發(fā)表了OA的診療指南，通過規(guī)范化的診療過程，更加有效、合理、經(jīng)濟(jì)地治療OA。不同臨床指南針對(duì)同一條目可能存在證據(jù)等級(jí)或推薦強(qiáng)度方面的差異，在一定程度上影響了指南向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化及指南在臨床決策者中的普及。歐洲的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，雖然79%的臨床醫(yī)師了解OA指南，但僅54%的醫(yī)師遵循指南的建議實(shí)施治療[7]。所以，有必要從制定指南的方法學(xué)層面深刻認(rèn)識(shí)不同指南的創(chuàng)建原理與方法學(xué)特征，更好地為臨床轉(zhuǎn)化提供方向。

　　國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎診療指南方法學(xué)概述

　　1．OARSI指南[8]：

　　對(duì)既往的指南使用指南研究與評(píng)價(jià)工具(Appraisal of Guidelines Research and Evaluation，AGREE)[9]進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。在得出初步條目后，對(duì)各條目的證據(jù)等級(jí)、效應(yīng)量等進(jìn)行估計(jì)，使用Delphi方法[10]進(jìn)行6個(gè)回合的評(píng)價(jià)與商議，最終確定每一條建議的證據(jù)等級(jí)及推薦強(qiáng)度。

　　2．NICE指南[11]：

　　基于推薦意見評(píng)估分級(jí)工具(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE)證據(jù)分級(jí)[12]及計(jì)算臨床效應(yīng)量形成推薦意見，由多學(xué)科專家組成的研究小組商議后確定。

　　3．AAOS指南[13]：

　　與2008年第一版AAOS臨床實(shí)踐指南相比，第二版指南重新評(píng)估了所遵循的證據(jù)，使用最佳證據(jù)合成來(lái)進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)分析。將證據(jù)等級(jí)分為高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量、不清楚及專家共識(shí)。對(duì)所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原始研究均進(jìn)行了評(píng)價(jià)，只有最高循證醫(yī)學(xué)等級(jí)的原始研究才能納入Meta分析，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)及專家建議做出強(qiáng)烈推薦或不推薦等。

　　4．ACR指南[14]：

　　基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及專家共識(shí)進(jìn)行指南的制定。首先由多學(xué)科專家組成的研究小組產(chǎn)生初步建議條目，然后由專業(yè)循證醫(yī)學(xué)小組進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，最后根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果做出GRADE證據(jù)分級(jí)[12]。根據(jù)證據(jù)等級(jí)及效應(yīng)量的差異形成推薦強(qiáng)度，將推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)烈推薦、有條件的推薦及有條件的不推薦。但在指南的制定過程中未將患者納入進(jìn)行評(píng)價(jià)回饋。

　　5．MOVE指南[15]：

　　由英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的骨關(guān)節(jié)炎運(yùn)動(dòng)指南。基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、多學(xué)科專家建議及Delphi方法制定的OA運(yùn)動(dòng)療法指南。由20名來(lái)自多個(gè)學(xué)科的OA專家組成研究小組，提出初步建議條目，通過多輪Delphi方法[10]確定最終待評(píng)價(jià)條目。通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)最終納入的10條建議進(jìn)行評(píng)價(jià)與證據(jù)分級(jí)，根據(jù)證據(jù)等級(jí)確定4個(gè)等級(jí)的推薦強(qiáng)度。

　　6．EULAR指南[16,17,18]：

　　分為髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)OA三部分。該指南首先通過Delphi方法進(jìn)行5輪投票，然后根據(jù)確定的條目進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，確定原始研究的證據(jù)等級(jí)形成5個(gè)等級(jí)的推薦強(qiáng)度。

　　7．其他指南：

　　美國(guó)康復(fù)學(xué)會(huì)骨科學(xué)組(Orthopaedic Section of the American Physical Therapy Association，APTA－OS)指南[19]。首先由研究小組進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析，確定建議條目，然后對(duì)納入的原始研究進(jìn)行證據(jù)分級(jí)，最后根據(jù)Guyatt等[20]的方法進(jìn)行推薦強(qiáng)度分級(jí)，并將傳統(tǒng)的4級(jí)推薦強(qiáng)度改為6級(jí)。Dutch指南由荷蘭理療學(xué)會(huì)制定，研究小組檢索文獻(xiàn)對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用Evidence Based Recommendation Development工具對(duì)證據(jù)進(jìn)行分級(jí)，根據(jù)證據(jù)等級(jí)進(jìn)行推薦強(qiáng)度的分級(jí)(A～D級(jí))[21]。Ottawa指南[22]由研究小組按照既定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)檢索文獻(xiàn)并進(jìn)行分析，將現(xiàn)有證據(jù)分為2級(jí)，根據(jù)證據(jù)等級(jí)做出推薦強(qiáng)度分級(jí)，共分為7級(jí)。SOFMER指南[23]將系統(tǒng)評(píng)價(jià)、臨床調(diào)查及專家共識(shí)相結(jié)合，確立推薦意見。將推薦強(qiáng)度分為A、B、C、D及專家建議5級(jí)。美國(guó)臨床藥學(xué)學(xué)會(huì)(American College of Clinical Pharmacy，ACCP)制定的指南，僅給出專家意見，并未給出基于臨床證據(jù)的推薦強(qiáng)度[24]。由亞洲慢性疼痛醫(yī)學(xué)咨詢委員會(huì)(Asian Chronic Pain Medical Advisory Board，ACPMAB)制定的ACPMAB指南是由亞洲國(guó)家提出的唯一一部OA指南，也是通過專家討論給出意見或形成專家共識(shí)，并未形成基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的推薦強(qiáng)度[25]。

　　通過對(duì)國(guó)際上大部分OA指南的介紹，我們發(fā)現(xiàn)指南的制定者采用了各種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)形成最終推薦條目，包括標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差、加權(quán)均數(shù)差、臨床最小重要改善及專家共識(shí)等；在形成推薦意見方面，不同指南也采用了不同的方法包括GRADE、Delphi及其他改良的方法學(xué)。由此可見，在指南制定方面目前尚無(wú)統(tǒng)一且可被廣泛接受的方法學(xué)。

　　指南評(píng)價(jià)的相關(guān)問題

　　現(xiàn)有的OA指南較多，在方法學(xué)及制定質(zhì)量方面存在差異。目前已有的方法學(xué)評(píng)價(jià)工具可以對(duì)現(xiàn)有指南的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，比較經(jīng)典的是AGREE Ⅱ評(píng)價(jià)工具[26]，其中文版《臨床指南研究與評(píng)估系統(tǒng)2》業(yè)已出版。其主要從7個(gè)方面對(duì)臨床指南進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括范圍和目的、參與人員、嚴(yán)謹(jǐn)性、清晰性、應(yīng)用性和獨(dú)立性，每個(gè)方面包括若干評(píng)價(jià)條目[26]。目前，已有學(xué)者使用AGREE Ⅱ評(píng)價(jià)工具對(duì)現(xiàn)有指南中部分條目的方法學(xué)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示推薦強(qiáng)度的不一致導(dǎo)致指南很難應(yīng)用于臨床[27]。所以，目前尚缺少統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)化的用于指南制定的方法學(xué)工具。

　　OA指南未能廣泛應(yīng)用于臨床，主要原因是指南的設(shè)計(jì)過于文本化，尚無(wú)易于理解和應(yīng)用的診療方案推廣至臨床或社區(qū)。2014年，歐洲骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎臨床與經(jīng)濟(jì)小組基于現(xiàn)有的OA診療指南提出了4步法的OA治療的具體推薦意見，包括背景治療(如減重和運(yùn)動(dòng)治療)、前期藥物治療(如非甾體抗炎藥)、后期藥物治療(如阿片類藥物)及疾病末期治療(如手術(shù))[28]。2016年，該組織對(duì)OA治療的具體推薦意見進(jìn)行了再評(píng)價(jià)，擬通過對(duì)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)獲得簡(jiǎn)易可行的治療方案[29]。

　　美國(guó)慢性骨關(guān)節(jié)炎管理小組評(píng)價(jià)了16種OA指南，結(jié)果顯示指南的傳播與應(yīng)用阻礙較大，指南應(yīng)用的局限性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了指南質(zhì)量本身局限性，下一步工作的重點(diǎn)是推動(dòng)指南的廣泛傳播[30]。2016年OARSI邀請(qǐng)了國(guó)際OA領(lǐng)域的15名臨床專家(本文通信作者作為中國(guó)代表)和2名有膝關(guān)節(jié)癥狀的OA患者共同參與，對(duì)現(xiàn)有指南進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)并整合推薦條目，提出了一種用戶友好型的OA治療路徑，促進(jìn)指南的臨床轉(zhuǎn)化[31]。目前，AGREE Ⅱ的評(píng)價(jià)結(jié)果提示，現(xiàn)有指南的最大不足是缺少對(duì)其自身應(yīng)用性的評(píng)價(jià)。因此，我們認(rèn)為未來(lái)OA指南的研究方向除了方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化以外，更重要的是加快指南的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。

　　我國(guó)在OA診療指南制定方面的現(xiàn)狀

　　目前，我國(guó)制定的各學(xué)科專家共識(shí)數(shù)量較多，而真正的臨床實(shí)踐指南數(shù)量明顯偏少。有研究結(jié)果顯示，我國(guó)心血管領(lǐng)域指南與專家共識(shí)的比例為14∶186，明顯低于歐美國(guó)家[32]。我國(guó)目前臨床指南比例較低的最主要原因可能在于缺少原始臨床數(shù)據(jù)。因此，如何高效準(zhǔn)確地收集數(shù)據(jù)、開展高質(zhì)量的臨床研究是下一步臨床科研工作的重點(diǎn)。

　　中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)于2007年發(fā)表了《骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)》[33]，該指南的制定主要基于專家共識(shí)，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。2010年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)發(fā)布了《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[34]，較2007版指南在OA治療方面更詳細(xì)，但該指南的建立仍缺少最新的方法學(xué)理論支持。2015年，我國(guó)中醫(yī)領(lǐng)域?qū)＜抑贫艘徊縊A診療指南，仍缺乏嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的方法學(xué)理論支持[35]。由此可見，我國(guó)現(xiàn)有的三部OA診療指南均通過專家共識(shí)的方式制定，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，體現(xiàn)了我國(guó)在OA指南制定質(zhì)量方面的不足。

　　展    望

　　近年來(lái)，有學(xué)者圍繞如何將臨床指南推廣至臨床應(yīng)用，進(jìn)行了深入的分析與評(píng)價(jià)。同時(shí)，對(duì)臨床指南應(yīng)用推廣過程中的可行性與不利因素進(jìn)行了分析。我們認(rèn)為，未來(lái)在OA指南方面的研究除了不斷收集最新臨床證據(jù)更新指南以外，更重要的是如何推動(dòng)指南在不同臨床實(shí)踐機(jī)構(gòu)及衛(wèi)生決策機(jī)構(gòu)廣泛應(yīng)用。另一方面，指南的制定需要更高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)及制定針對(duì)循證方法學(xué)的再評(píng)價(jià)方法。

　　我國(guó)尚缺乏一部基于循證方法學(xué)且適合我國(guó)國(guó)情的OA診療指南。為提高我國(guó)骨關(guān)節(jié)炎指南的制定質(zhì)量，我們提出10條建議：(1)嚴(yán)格遵守制定指南的指南；(2)加強(qiáng)臨床醫(yī)師及循證人員的方法學(xué)培訓(xùn)；(3)加強(qiáng)循證醫(yī)學(xué)思維的傳播和普及；(4)增加指南制定過程的透明度；(5)提高國(guó)內(nèi)原始臨床研究質(zhì)量；(6)推薦意見清晰明確；(7)重視利益沖突聲明；(8)加強(qiáng)指南的傳播和實(shí)施；(9)加強(qiáng)指南的報(bào)告規(guī)范和更新機(jī)制；(10)建立公益基金會(huì)，減少商業(yè)利益干擾。一項(xiàng)合格的指南應(yīng)該具有真實(shí)性、重要性、獨(dú)立性、可靠性、時(shí)效性、可讀性和實(shí)用性。僅僅通過循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床指南尚不足以做出合理的臨床決策。在臨床研究和實(shí)踐中，醫(yī)師的個(gè)人偏好及臨床價(jià)值觀、患者的意見必須與最佳醫(yī)學(xué)證據(jù)平衡，保證臨床指南達(dá)到最佳決策水平。