苯丙酮尿癥（PKU）是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷所導(dǎo)致的較為常見的常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病率隨各民族而異，我國(guó)的發(fā)病率約為1/16500。

　　【發(fā)病機(jī)制】苯丙氨酸是人體必需的氨基酸之一，正常小兒每日需要量為200～500mg，其中1/3供機(jī)體合成組織蛋白；2/3則通過肝細(xì)胞中苯丙氨酸-4-羥化酶（PAH）的作用轉(zhuǎn)化為酪氨酸，供合成甲狀腺素、多巴胺、腎上腺素和黑色素等之用。在苯丙氨酸的羥化過程中，除了PAH之外，還必須有輔酶四氫生物蝶呤（BH4）的參與，人體內(nèi)的BH4來源于鳥苷三磷酸（GTP），在其轉(zhuǎn)化和再生過程中參與作用的酶有鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（GTP-CH）、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（6-PTS）、二氫生物蝶呤還原酶（DHPR）和甲醇胺脫水酶（CD）等。PAH、GTP-CH、6-PTS、DHPR和CD等酶的編碼基因分別位于12q22～24。1、14q22。1～22。2、llq22。3～23。3、4p15。3和10q22，任一上述編碼基因的突變都有可能導(dǎo)致相關(guān)酶的活力缺陷，致使體內(nèi)苯丙氨酸代謝發(fā)生紊亂。

　　本病按酶缺陷的不同可大致分為典型和BH4缺乏型兩種。典型PKU是由于患兒肝細(xì)胞缺乏苯丙氨酸-4-羥化酶所致。因此，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，而在血、腦脊液、各種組織和尿液中濃度極度增高。這種高濃度的苯丙氨酸競(jìng)爭(zhēng)性地阻抑腦細(xì)胞代謝所必需的酪氨酸、色氨酸和支鏈氨基酸等通過腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜，使腦細(xì)胞不能正常合成神經(jīng)遞質(zhì)；高濃度的苯丙氨酸還阻抑多核糖體的聚合，擾亂了腦組織中蛋白合成和髓鞘形成過程。由于酪氨酸來源減少，因而甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等的合成也不足。由于苯丙氨酸的大量累積，苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨基作用增強(qiáng)，產(chǎn)生了大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和羥基苯乙酸等旁路代謝產(chǎn)物并自尿中排出。BH4缺乏型PKU是由于GTP-CH、6-PTS、CD或DHPR等酶缺乏所致；BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥化過程中所必需的輔酶，缺乏時(shí)不僅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羥色胺等重要的神經(jīng)遞質(zhì)缺乏，加重神經(jīng)系統(tǒng)的功能損傷。故BH4缺乏型PKU的臨床癥狀更重，治療亦不易。

　　絕大多數(shù)本病患兒為典型PKU病例，僅約1～3%屬BH4缺乏型，后者中約半數(shù)系6-PTS缺陷所致。

　　【臨床表現(xiàn)】患兒初生時(shí)都正常，通常在3～6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)癥狀，l歲時(shí)癥狀明顯。

　　1、神經(jīng)系統(tǒng)在嬰兒期逐漸出現(xiàn)智能發(fā)育落后，以認(rèn)知發(fā)育障礙為主；可有多動(dòng)、行為異常等，少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高和腱反射亢進(jìn)。約1/4未經(jīng)治療的患兒隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生癲癇；智能明顯落后，半數(shù)以上病例IQ＜35，僅5%患兒IQ＞68。BH4缺乏型PKU患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重，常見肌張力減低，嗜睡和驚厥，智能落后明顯；如不經(jīng)治療，常在幼兒期死亡。

　　2、外貌患兒在出生數(shù)月后因黑色素合成不足，毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。

　　3、其他嬰兒期常有嘔吐、皮疹等表現(xiàn)，年長(zhǎng)后消失；患兒尿液和汗液因含有大量苯乙酸而有鼠尿臭味。

　　【診斷】本病為少數(shù)可治性遺傳性代謝病之一，應(yīng)力求早期確診和治療，俾其避免神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆性損傷。由于患兒在早期不出現(xiàn)癥狀，故診斷必須藉助實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

　　1、新生兒期篩查新生兒在喂奶2～3日后，用厚濾紙采取其末梢血液數(shù)滴，晾干后即可寄往篩查實(shí)驗(yàn)室。目前大多數(shù)仍采用Guthrie細(xì)菌生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)半定量法測(cè)定其苯丙氨酸濃度；亦可在苯丙氨酸脫氫酶作用下進(jìn)行比色測(cè)定，其假陰性率較低。當(dāng)血液苯丙氨酸含量＞0。24nmol/L（4mg/dl），亦即兩倍于正常參考值時(shí)，便應(yīng)重復(fù)檢查或采取靜脈血進(jìn)行苯丙氨酸和酪氨酸定量分析。通常，患兒血漿苯丙氨酸可高達(dá)1。2mmol/L（20mg/dl）以上。

　　對(duì)疑似本病的年長(zhǎng)兒，可用化學(xué)呈色法檢測(cè)其尿中的苯丙酮酸，臨床常用者有三氯化鐵試驗(yàn)和2，4-二硝基苯肼試驗(yàn)，兩者的特異性均欠佳，假陽(yáng)性和假陰性均不少見，故僅可作為初篩。

　　2、血漿游離氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析血漿和尿液的氨基酸、有機(jī)酸分析不僅為本病提供生化學(xué)診斷依據(jù)，同時(shí)還可鑒別其他可能的氨基酸、尿有機(jī)酸代謝缺陷?？蛇x用的方法有氨基酸自動(dòng)分析儀、氣相層析（GC）、高壓液相層析（HPLC）或氣-質(zhì)聯(lián)用等（GC-MS）。

　　3、四氫生物蝶呤負(fù)荷試驗(yàn)由于BH4缺乏型PKU患兒的神經(jīng)系統(tǒng)損害嚴(yán)重，且單純飲食治療效果不佳，故對(duì)每一例高苯丙氨酸血癥患兒均應(yīng)進(jìn)行BH4負(fù)荷試驗(yàn)，以早期鑒別，采取必要的治療措施?；純涸诓颓?0分鐘按20mg/kg服用BH4，口服藥片困難者，可在避光條件下用溫水20ml將BH溶解后服用；在服前（0h）和服后4h、8h各采血一次，檢測(cè)血漿苯丙氨酸濃度。典型PKU患兒血苯丙氨酸濃度在服用BH4前后無大改變，BH4缺乏型患兒在服用4小時(shí)后血漿苯丙氨酸即明顯下降。如患兒已采用飲食療法，且血漿苯丙氨酸水平降至＜0。4mmol/L者，可在服用BH4之前3小時(shí)按100mg給予苯丙氨酸口服；采血時(shí)間和評(píng)估方法同單一BH4負(fù)荷試驗(yàn)。

　　4、尿蝶呤分析應(yīng)用高壓液相層析測(cè)定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以鑒別各型PKU：PAH缺乏型患兒尿中蝶呤總排出量增高，新蝶呤與生物蝶呤比值正常；GTP-CH缺乏患兒的蝶呤總排出量減少，新蝶呤與生物蝶呤的比值正常；6-PTS缺乏患兒呈現(xiàn)新蝶呤排出量增高，新蝶呤與生物蝶呤的比值增高；DHPR缺乏患兒則蝶呤總排出量增加，新蝶呤與生物蝶呤的比值降低。

　　5、酶學(xué)分析PAH僅存在于肝細(xì)胞中，取材檢測(cè)其活性比較困難；其他3種酶的活性都可采用外周血中紅、白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞測(cè)定。

　　6、基因診斷對(duì)PAH和DHPR缺陷均可用DNA分析進(jìn)行診斷，但由于基因的多態(tài)性眾多，分析結(jié)果務(wù)須謹(jǐn)慎。

　　【治療】對(duì)疑為本病的患兒在進(jìn)行確診期間即應(yīng)開始正確治療，以避免神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆性損傷。