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HIV相關神經(jīng)認知疾病研究進展

摘要:目前HAND的發(fā)生機制尚不明確。大多學者認為HAND與HIV-1病毒本身及其所引起的一系列CNS免疫反應所致的神經(jīng)損傷密切相關。

  中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CentralNervousSystem,CNS)是HIV最常攻擊的部位。隨著HIV抗病毒治療時代的來臨,HIV相關神經(jīng)認知疾?。℉IV-associatedneurocognitivedisorders,HAND)越來越成為全球研究熱點。HAND按臨床表現(xiàn)由輕到重分為三級,即無癥狀的神經(jīng)認知損傷(asymptomaticneurocognitiveimpairment,ANI)、輕微神經(jīng)認知障礙(minorneurocognitivedisorder,MND)和HIV相關腦癡呆(HIV-associateddementia,HAD)。美國和非洲近十年的研究數(shù)據(jù)顯示,HAND病人大約占其HIV-1感染者的15%~50%,而我國一些小規(guī)模研究隊列的數(shù)據(jù)也顯示大約20%~33%的HIV-1感染者存在不同程度的HAND。HAND已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)引起年輕人癡呆的最常見原因。

  HAND的發(fā)生機制

  目前HAND的發(fā)生機制尚不明確。大多學者認為HAND與HIV-1病毒本身及其所引起的一系列CNS免疫反應所致的神經(jīng)損傷密切相關。外周血巨噬細胞被HIV-1病毒感染后,通過變形運動穿越血腦屏障進入CNS,充當“特洛伊木馬”的角色,釋放毒性蛋白、細胞因子和趨化因子,激活CNS中包括“專業(yè)”的吞噬細胞(小膠質(zhì)細胞)和“業(yè)余”的吞噬細胞(室管膜細胞、內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞)的天然免疫反應,抵御HIV-1病毒感染。同時,神經(jīng)細胞直接通過調(diào)節(jié)細胞的活動,或間接通過接觸依賴和接觸非依賴的機制操縱抗原呈遞細胞的活動,對T淋巴細胞的活化產(chǎn)生影響。CNS免疫激活引起的炎癥反應也殃及了正常的神經(jīng)細胞。研究表明,除HIV-1gp120、Tat和Nef等病毒蛋白的神經(jīng)毒性作用外,中樞神經(jīng)細胞的損傷主要與非直接的免疫學過程有關,包括單核/巨噬細胞介導的炎癥途徑。此外,CNS與免疫系統(tǒng)的相互影響既不是獨立的,也不是被動的。健康的CNS能阻止淋巴細胞滲入腦實質(zhì),也可下調(diào)滲透進來的淋巴細胞的活性。然而,HAND條件下發(fā)生神經(jīng)損傷,T淋巴細胞和抗原遞呈細胞就會在損傷區(qū)域發(fā)生聚集,T淋巴細胞受體與MHC識別,協(xié)同刺激分子與T淋巴細胞上相應的受體結合,使T淋巴細胞活化,通過分泌細胞因子或趨化因子,加劇CNS的炎癥反應,導致神經(jīng)損傷的發(fā)展。

  HAND的診斷

  國際上推薦采用神經(jīng)心理測試對HAND的嚴重程度進行評估,包括語言、注意力、抽象思維、記憶、理解、感覺和運動功能7大功能域。但由于這種診斷方法耗時長,且受到評價者評估技能的限制,在我國很多條件受限地區(qū),可操作性差。盡管某些簡化的神經(jīng)心理測試如IHDS和CAT-rapid已應用于HAND的篩查,但其敏感性和特異性尚不理想。目前尚缺乏特異的HAND實驗室診斷指標。研究表明,腦脊液或血漿中參與CNS免疫激活和神經(jīng)損傷的細胞因子,如神經(jīng)微絲蛋白(NF)、淀粉樣前體蛋白(APP)、Tau蛋白、新喋呤、sCD163、sCD14、神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白、TNF-a、MCP-1、MMP-2等的表達水平與HAND的嚴重程度相關。神經(jīng)影像學技術如磁共振彌散張量成像(DTI)、磁共振波譜(MRS)和功能性磁共振成像在HAND的診斷中具有獨特的優(yōu)勢。未來,多個生物標記物檢測結合神經(jīng)影像學檢查有望成為監(jiān)測HAND發(fā)生發(fā)展的重要手段。

  HAND的臨床治療策略

  HAND的臨床治療策略尚有待進一步循證醫(yī)學證據(jù)支持。通過應用中樞神經(jīng)系統(tǒng)高滲透性的抗逆轉錄病毒藥物來提高腦部的藥物濃度以治療HAND不失為一種方法,但由于抗逆轉錄病毒藥物或多或少的神經(jīng)毒性,其效能尚有待證實。研究發(fā)現(xiàn),中樞神經(jīng)HIV-1感染以巨噬細胞嗜性的病毒多見,故加強應用CCR5阻斷劑治療HAND或有特效。與之相似,蛋白酶抑制劑在腦組織中也具有強效的病毒抑制作用。目前上述加強用藥方案的療效仍在觀察中。

  HAND發(fā)病機制的基礎和臨床研究、抗病毒治療對HAND的療效和應用神經(jīng)心理學測試以及神經(jīng)影像檢查評估CNS狀態(tài)等方面已成為HAND的主要研究領域。盡管碩果累累,但仍面臨諸多挑戰(zhàn),例如,目前對輕度神經(jīng)損傷缺乏統(tǒng)一的定義;缺乏HAND的特異性生物標志物;需要更大規(guī)模的、特征鮮明的隊列研究以探討與疾病相關的宿主因素;抗病毒治療條件下HIV-1在CNS中的生物學變化特征等問題均亟待解決。

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