馬來酸羅格列酮片適用于經(jīng)飲食控制和鍛煉治療效果仍不滿意的2型糖尿病患者。那么，馬來酸羅格列酮片的毒理研究是怎樣的？

動物毒性：本品小鼠、大鼠、犬給藥劑量分別為3mg/kg/日、5mg/kg/日和2mg/kg/日(其藥時曲線下面積-AUC約分別相當于人臨床最大推薦日劑量的藥時曲線下面積-AUC的5、22和2倍)時，均發(fā)現(xiàn)心臟重量增加，形態(tài)學檢查可見心室肥大，這可能與血容量增加導致心臟負荷加大有關(guān)。

遺傳毒性：體外細菌基因致突變試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗、體內(nèi)、外大鼠程序外DNA合成試驗(UDS)結(jié)果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗中，在代謝活化條件下可見突變率有輕度增加(約2倍)。

生殖毒性：本品劑量達40mg/kg/日(約相當于人日服最大推薦劑量下AUC的約116倍)，對雄性大鼠交配和生育力無影響。本品可改變雌性大鼠的動情周期(劑量2mg/kg/日，相當于人日服最大推薦劑量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，約相當于人日服最大推薦劑量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素水平降低。在0.2mg/kg/日(約相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3倍)劑量下，未見到上述改變。本品劑量為0.6和4.6mg/kg/日(約相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍)，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降，并出現(xiàn)閉經(jīng)，這可能與本品直接控制卵巢甾體激素的生成有關(guān)。大鼠懷孕早期給予本品，對著床或胚胎無影響，但在妊娠中、晚期給予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達3mg/kg/日和100mg/kg/日(分別約相當于人日服最大推薦劑量下AUC的20和75倍)時，未見致畸作用。大鼠給藥3mg/kg/日時可使胎盤出現(xiàn)病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續(xù)給藥可引起窩仔減少，新生鼠生存能力下降和出生后生長遲緩，但生長遲緩可于青春期后恢復。本品對大鼠、家兔胎盤、胚胎/胎仔和仔代的無影響劑量分別為0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍。尚無充分和嚴格對照的在孕婦中進行的臨床研究資料。只有當其潛在利益大于對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用本品。大鼠乳汁中檢測到了本品的相關(guān)物質(zhì)，但本品是否經(jīng)人乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物可經(jīng)人乳汁分泌，故哺乳婦女不宜使用本品?，F(xiàn)有資料明顯提示，妊娠期間血糖水平異?？稍黾有律鷥合忍煨曰蔚陌l(fā)生率、新生兒的發(fā)病率和死亡率，為此大多數(shù)專家建議在妊娠期單用胰島素，以盡可能維持正常的血糖水平。

致癌性：小鼠摻食給予本品2年，劑量為0.4、1.5和6mg/kg/日(高劑量約相當于人日服最大推薦劑量下AUC的12倍)，未見致癌作用，但在1.5mg/kg/日(約相當于人日服最大推薦劑量下AUC的2倍)以上劑量，可引起脂肪組織增生。大鼠經(jīng)口給予本品2年，劑量為0.05、0.3和2mg/kg/日[高劑量分別約相當于人日服最大推薦劑量下AUC的10倍(雄性)和20倍(雌性)]，在0.3mg/kg/日(約相當于人日服最大推薦劑量下AUC的2倍)和更高劑量下，可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發(fā)生率。

上述兩種動物的增生反應(yīng)考慮與本品對脂肪組織過度而持久的藥理作用有關(guān)。

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（實習編輯：陳廣海）