新生血管是導(dǎo)致年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）視力下降的重要因素。目前主要的治療手段是玻璃體腔注射抗VEGF藥物。但多次有創(chuàng)治療給患者和眼科醫(yī)生都帶來很大的負(fù)擔(dān)。是否有口服藥物能解決這一難題呢？2017年8月《JAMAOphthalmology》上來自倫敦醫(yī)學(xué)院眼科的一項研究為抗VEGF治療開啟了新的方向。
酪氨酸激酶是一種重要的信號傳導(dǎo)因子。在眼內(nèi)，VEGF和血小板源性生長因子依靠酪氨酸激酶與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，將信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)。酪氨酸激酶功能異常與許多腫瘤有關(guān)，所以酪氨酸激酶抑制劑被用于腫瘤的治療。舒尼替尼（Sunitinib）是一種酪氨酸酶抑制劑，被用于治療腎細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在兔子
角膜新生血管模型中，眼局部應(yīng)用舒尼替尼可抑制新生血管的生成，其作用是貝伐單抗的3倍。
X-82是一種新型有效的多激酶，是VEGF受體和血小板源性生長因子受體的抑制劑。其結(jié)構(gòu)與舒尼替尼相似，但分子體積較舒尼替尼小，組織內(nèi)聚集量少，副作用小。已有動物實驗表明，口服X-82可以抑制小鼠模型脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜新生血管。細(xì)胞培養(yǎng)同樣證明其有抗新生血管的作用。
本實驗對口服X-82治療新生血管性AMD（n-AMD）的有效性及安全性進(jìn)行初步研究，以評估是否要進(jìn)一步進(jìn)行大型隨機(jī)臨床實驗。
【方法】研究納入2012年11月~2015年3月美國5個視網(wǎng)膜臨床中心的50歲以上的n-AMD患者，35人為實驗組，7人為治療對照組?；颊呒韧捎谢驘o抗VEGF治療史。實驗組口服不同劑量X-82共24周。50mg/隔日（3人），50mg/日（8人），100mg/隔日（4人），100mg/日（10人），200mg/日（7人），300mg/日（3人），隨訪過程中按需進(jìn)行玻璃體腔注藥?；颊唠S訪時間：第14天以及每月（共7個月，其中吃藥6個月、另外觀察1個月）對患者的
視力、OCT、玻璃體注藥次數(shù)及不良反應(yīng)進(jìn)行研究。
【結(jié)果】視力：25人（71%）完成X-8224周治療，除了1人外，其余24人視力維持或提高3.8&plu
smn;9.6個字母（Fig.1）。
Fig.125名完成24周X-82治療患者BCVA平均約提高4個字母。
玻璃體腔注藥次數(shù)：25位完成24周治療的患者進(jìn)行玻璃體腔注藥的平均次數(shù)是0.68次，15人（60%）沒有進(jìn)行玻璃體腔抗VEGF治療。10位患者首次注射的平均時間是130天。除了50mg/隔天組，其余治療組玻璃體腔注藥率非常低。完成24周治療的每日給藥組的平均注射次數(shù)為0.4次。300mg/日組無一例進(jìn)行抗VEGF治療。
中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）：X-82治療后無一例患者CRT厚度增加，其中27人無變化，2人輕度變薄，6人明顯變薄。50mg/隔天-100mg/日CRT變化不明顯。200mg/日組7位患者中5人厚度降低，300mg/日組3人中2人厚度降低。這些患者都沒再進(jìn)行玻璃體腔抗VEGF治療。厚度下降通常伴隨視力的提高。完成24周治療的患者平均厚度下降50±97um。反應(yīng)最好的是以前未經(jīng)治療的患者（Fig.2）。
Fig.2X-82治療患者中心視網(wǎng)膜厚度明顯下降，其中藍(lán)色為既往未接受玻璃體腔抗-VEGF治療患者，CRT下降水平最大；黃色為既往接受玻璃體腔抗VEGF治療患者，CRT下降水平最小。
不良反應(yīng)：口服X-82最常見的不良反應(yīng)是腹瀉（n=6），惡心（n=5），疲勞（n=5），轉(zhuǎn)氨酶升高（n=4）。轉(zhuǎn)氨酶升高與藥物劑量之間的關(guān)系不明確，但是所有患者治療停止后轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常。
【結(jié)論】從安全性和有效性方面看，200mg/日是最好的劑量。此劑量沒有不良反應(yīng)發(fā)生，而且在不進(jìn)行玻璃體腔注藥的情況下視力提高和CRT降低明顯。X-82的半衰期短，＜9小時，所以也可以按100mg，每日兩次給藥?？诜-82可明顯降低玻璃體腔抗VEGF治療的次數(shù)?？诜-82最常見的不良反應(yīng)是疲勞、惡心和腹瀉，但是通常為輕到中度，而且停藥后恢復(fù)。轉(zhuǎn)氨酶升高與劑量無關(guān)，對所有應(yīng)用X-82的患者要進(jìn)行
肝功能檢測。本研究為小樣本量研究，通過本實驗的初步探索，可進(jìn)行大樣本量隨機(jī)對照實驗進(jìn)一步對X-82治療n-AMD的安全性和有效性進(jìn)行研究。
【參考文獻(xiàn)】JacksonTL,BoyerD,BrownDM,ChaudhryN,ElmanM,LiangC,O'ShaughnessyD,ParsonsEC,PatelS,SlakterJS,RosenfeldPJ.OralTyrosineKinaseInhibitorforNeovascularAge-RelatedMacularDegeneration:APhase1Dose-EscalationStudy.JAMAOphthalmol.2017Jul1;135(7):761-767.doi:10.1001/jamaophthalmol.2017.1571.PubMedPMID:28570723.
短評：
年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是50歲以上人群致盲的主要原因，尤其是新生血管性（濕性）AMD，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的視力喪失?？筕EGF療法雖然已經(jīng)使新生血管性AMD的預(yù)后得到了極大的改善，但仍有相當(dāng)比例的患者對抗VEGF治療無明顯應(yīng)答，此外，抗VEGF治療需要頻繁玻璃體腔注藥，存在眼內(nèi)感染的風(fēng)險，而且患者及其家庭的負(fù)擔(dān)也較重，因此，我們亟需探索新的治療方法，進(jìn)行多靶點治療及協(xié)同治療。目前的研究重點是一些無需眼內(nèi)注射，藥效時間長及安全性高的藥物，如口服VEGFR/PDGFRX-82、0.2%OHR-102（乳酸角鯊多胺）滴眼液、緩釋抗VEGF膠囊等。其中全身應(yīng)用的藥物還可同時治療雙眼AMD，有著額外的優(yōu)勢，但必須仔細(xì)權(quán)衡其不良反應(yīng)。
該研究報道了X-82的1期臨床試驗的結(jié)果，X-82是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是VEGF受體和血小板源性生長因子受體的抑制劑。眾多的TKIs正在進(jìn)行臨床試驗，有些已被批準(zhǔn)用于多種癌癥的治療。另一種治療新生血管性AMD的TKI---帕唑帕尼（Pazopanib）的局部制劑也正在進(jìn)行臨床試驗，結(jié)果顯示帕唑帕尼與常規(guī)抗VEGF治療相比，未能提供額外的治療效益。
該1期研究是為期24周的隨訪期劑量遞增研究。研究共納入了35名新生血管性AMD患者，7人未接受過抗VEGF治療，28人曾接受過抗VEGF治療。隨訪期間，10名受試者（29%）由于藥物不耐受（N＝6）或不相關(guān)的原因（N＝4）而沒有完成研究，退出率很高，可能會影響這項研究的結(jié)果。藥物安全性是本研究的主要結(jié)果。研究中11.4%的受試者肝酶升高，停藥后可恢復(fù)正常。轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例較大，提示該藥物可能存在一定的肝臟毒性，在今后的研究中需要仔細(xì)監(jiān)測。盡管作者認(rèn)為藥物的劑量與肝酶的作用沒有關(guān)系，但考慮到肝功能的復(fù)雜性和本研究的樣本量較小，可能需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究來確定這種關(guān)系是否確實是劑量依賴性的。此外，在35名受試者中，28名曾接受過抗VEGF治療，而有關(guān)疾病活動度、治療時間及入組前注射次數(shù)的描述較少，因此，該藥物對視力及抗VEGF再治療需求的研究結(jié)果也值得進(jìn)一步探討。
目前X-82的2期研究已完成注冊，并納入了157名患者，相信在不久的將來，2期研究能夠在X-82的安全性及有效性方面提供更多的信息，為新生血管性AMD的治療提供新的方向。
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