美國(guó)研究者發(fā)現(xiàn)了一種分子，可以結(jié)合眼睛中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，從而使其重新溶解。這種甾醇分子展現(xiàn)了非手術(shù)治療白內(nèi)障的潛力——包含這種物質(zhì)的眼藥水部分逆轉(zhuǎn)了小鼠的白內(nèi)障，并使離體的人類晶狀體恢復(fù)了部分透明度。

　　目前，患了白內(nèi)障的病人必須通過(guò)手術(shù)來(lái)恢復(fù)視力。這在發(fā)達(dá)地區(qū)是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的辦法，但該項(xiàng)目的領(lǐng)導(dǎo)者，加州大學(xué)舊金山分校(UniversityofCaliforniaatSanFrancisco)的JasonGestwicki說(shuō)，“目前世界上大概有1億白內(nèi)障患者因?yàn)闊o(wú)法接受手術(shù)治療而成為盲人。能夠長(zhǎng)期保證效果，只需要最少訓(xùn)練的局部治療方法正是我們所需要的。”

　　白內(nèi)障是眼球內(nèi)晶狀體的晶狀體蛋白受損引起的。這些蛋白質(zhì)最初是可溶解的、透明的，但它們從不會(huì)被替換，而且隨著時(shí)間推移可能發(fā)生錯(cuò)誤的折疊，從而形成了非常穩(wěn)定的不透明、不可溶解的塊狀物。“如果我們可以找到一種能夠與可溶的、自然折疊的晶狀體蛋白相結(jié)合的小分子，并且該結(jié)合反應(yīng)的自由能使得這種狀態(tài)更穩(wěn)定……那我們就基本上可以逆轉(zhuǎn)晶狀體蛋白的老化過(guò)程。”Gestwicki解釋道。

　　熱篩選

　　但目前為止，能與目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物很難篩選出來(lái)。“晶狀體蛋白沒(méi)有酶的功能，起的只是結(jié)構(gòu)性的作用，所以所有尋找能與其結(jié)合的分子的傳統(tǒng)方法都無(wú)效。”Gestwicki說(shuō)。為了克服這個(gè)困難，Gestwicki團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種新的高通量的篩選技術(shù)，這種技術(shù)測(cè)量了不同分子對(duì)誤折疊形態(tài)的α和β晶狀體蛋白的熔點(diǎn)的影響。由于誤折疊形態(tài)是更加耐熱的，熔點(diǎn)降低就意味著晶狀體已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槌跏夹螒B(tài)。

　　這種篩選方法找到了很多可以降低晶狀體蛋白熔點(diǎn)的分子——主要是甾醇。5-膽甾烯-3b，25-二醇是其中最有潛力的，能把熔點(diǎn)降低2℃。包括核磁共振實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的進(jìn)一步測(cè)試，說(shuō)明這種分子把α和β晶狀體蛋白連接在一起，形成二聚物。研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，這可能穩(wěn)定了晶狀體蛋白，而且不僅阻止了誤折疊的、不溶解的狀態(tài)的形成，而且確實(shí)逆轉(zhuǎn)了這個(gè)過(guò)程。

　　該團(tuán)隊(duì)在離體的有白內(nèi)障人類晶狀體和通過(guò)改造基因而患上白內(nèi)障的活體小鼠上測(cè)試含有甾醇的眼藥水。“我們?cè)诰铙w透明度和蛋白溶解性上確實(shí)看到了很有希望的進(jìn)展……雖然還不是徹底的逆轉(zhuǎn)，”Gestwicki說(shuō)。大部分小鼠，比如說(shuō)，通過(guò)LOCSIII系統(tǒng)測(cè)定的白內(nèi)障程度，根據(jù)晶狀體的渾濁度分為一到五級(jí)，在兩周一個(gè)周期內(nèi)使用六次眼藥水，就可以使渾濁度降低至少一個(gè)等級(jí)。目前仍然無(wú)法衡量其對(duì)視力的影響，Gestwicki說(shuō)，因?yàn)樾“资笾饕揽啃嵊X(jué)來(lái)“看”這個(gè)世界——下一步要在動(dòng)物身上做更多的實(shí)驗(yàn)，比如說(shuō)在狗身上，來(lái)更好地了解這種眼藥水對(duì)視力的改善情況。

　　早期

　　“這些是早期的研究，而且還有很多工作要做。但是沿著這個(gè)方向，5年或者10年后，你也許能開(kāi)發(fā)出一種能夠延緩進(jìn)程，甚至逆轉(zhuǎn)早期老年性白內(nèi)障的藥劑。”來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(theUSInstitutesofHealth)，研究眼疾遺傳學(xué)的JFieldingHejtmancik說(shuō)。“他們已經(jīng)完成了一些很不錯(cuò)的工作，并說(shuō)明了他們的活性物質(zhì)既可以阻止蛋白質(zhì)變性，也可以溶解淀粉樣的纖維。”但是，他不相信甾醇可以逆轉(zhuǎn)非常晚期的白內(nèi)障。“我懷疑的是，使用這些藥劑逆轉(zhuǎn)早期的聚合也許是可行的，那時(shí)基本上只是蛋白質(zhì)聚合。如果你好幾年都坐視不管，它們會(huì)形成共價(jià)交聯(lián)，然后你就無(wú)法溶解它們了。”

　　Gestwicki和同事們成立了一間大學(xué)衍生公司用以發(fā)展他們的技術(shù)，有希望在幾年內(nèi)找到一種對(duì)大型哺乳動(dòng)物有效的方法。

　　Hejtmancik說(shuō)，如果他們可以證明他們的化合物有效，開(kāi)發(fā)一種有治療效果的眼藥水的前景看起來(lái)很好。“這些甾醇可能是相對(duì)便宜的，而且很可能是無(wú)毒的，”他說(shuō)，“但是他們并不是唯一從事此類研究的——這是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的領(lǐng)域。”