AD是一種漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病，始于記憶喪失逐漸進(jìn)展為嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，AD占所有癡呆癥的70-80%，其神經(jīng)病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為：淀粉樣斑塊(Aβ斑塊)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)。目前可用的AD治療方法是神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑，如乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)調(diào)節(jié)劑，不過(guò)現(xiàn)有治療手段都不是針對(duì)AD發(fā)病根源。靶向Aβ和NFTs的生物療法的研究可追溯到1999年Schenk等發(fā)現(xiàn)Aβ-肽主動(dòng)免疫可阻止幼鼠或延緩老年大鼠腦中Aβ斑塊的形成。此后靶向Aβ主動(dòng)或被動(dòng)免疫的抗體成為研究熱點(diǎn)。包括最早的bapineuzumab和solanezumab，遺憾的是這兩個(gè)抗體因III期臨床未達(dá)主要終點(diǎn)而終止。目前處于臨床前或臨床研究的單抗如表所示。

 

Aβ肽C-末端區(qū)域能激活輔助性T細(xì)胞2型反應(yīng)并引發(fā)自身免疫性腦炎，因此，為了避免炎癥和Aβ特異性毒性T淋巴細(xì)胞活化，Aβ肽的B淋巴細(xì)胞表位疫苗及其他一些疫苗目前正在臨床開發(fā)中。

 

 

ALS，也被稱為漸凍人癥、盧伽雷氏癥，是一種緩慢漸進(jìn)的、但最終致命的神經(jīng)退行性疾病，其特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元逐漸退化并最終導(dǎo)致死亡。迄今ALS仍無(wú)有效的治療方法，目前可用的治療方法僅僅集中于緩解癥狀以改善ALS患者的生活質(zhì)量。隨著對(duì)ALS病理研究的深入以及新生物技術(shù)的崛起，生物療法為治療ALS提供了一個(gè)極具希望的策略。細(xì)胞療法通過(guò)將干細(xì)胞轉(zhuǎn)移至ALS病灶區(qū)并提供保護(hù)因子，抑制炎癥或替換受損細(xì)胞而達(dá)到治療的目的。目前，一些臨床研究正在評(píng)估干細(xì)胞治療的安全性和有效性。除此之外神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、基因產(chǎn)品以及抗體等也在開發(fā)中。

 

 

PD是世界上第二常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是在大腦中的黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失。目前PD治療藥物主要是疾病癥狀性治療藥物，如：左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑、單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗精神病藥物和選擇性5-羥色胺5-HT2A拮抗劑可以改善PD患者的運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知和行為障礙。但尚無(wú)疾病修飾治療藥物。

 

α-突觸核蛋白(α-Syn)與帕金森病的發(fā)病機(jī)制和相關(guān)功能障礙密切相關(guān)，是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達(dá)的可溶性蛋白質(zhì)，是路易小體病變的特征性標(biāo)志物。Affitope?PD01是α-突觸核蛋白(α-Syn)疫苗，帕金森病小鼠模型中可降低腦α-Syn水平并且減少神經(jīng)元丟失。神經(jīng)干細(xì)胞替代療法作為一種潛在的神經(jīng)修復(fù)治療已被研究，但臨床前研究發(fā)現(xiàn)存在并發(fā)癥如運(yùn)動(dòng)障礙、α-Syn侵入到移植細(xì)胞等。近年來(lái)基因療法也有報(bào)道。

 

 

MS是一種慢性炎癥性疾病，它影響神經(jīng)軸突髓鞘，阻礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域間信號(hào)傳導(dǎo)。此外，在MS患者腦中發(fā)現(xiàn)，自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞可破壞血腦屏障(BBB)緊密連接蛋白，并轉(zhuǎn)移到到中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘發(fā)炎癥性神經(jīng)病理改變。雖然對(duì)MS的治療可以減少M(fèi)S發(fā)作，但長(zhǎng)期預(yù)防仍然是一個(gè)問(wèn)題。因此，需要新的改良藥物來(lái)有效治療MS。目前MS的治療選擇包括疾病修飾療法如干擾素(IFN)，醋酸格拉替雷，單克隆抗體和1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑等。IFN-β通過(guò)平衡腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，減少血腦屏障中炎癥細(xì)胞的數(shù)量，減少神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)，增加神經(jīng)生長(zhǎng)因子，改善神經(jīng)元存活率，從而降低MS患者的復(fù)發(fā)率。除此之外一些人源化單抗也被批準(zhǔn)用于治療MS。Natalizumab靶向免疫細(xì)胞胞間粘附分子，通過(guò)影響整合素α4的活性阻止免疫細(xì)胞穿過(guò)BBB，起到保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用。

 

單抗已有上市產(chǎn)品，還有很多處于臨床研究階段，例如tositumomab和rituximab單抗擴(kuò)展MS適應(yīng)癥，CD20單抗ofatumumab等。干細(xì)胞治療和基因治療為MS患者提供了新選擇，造血干細(xì)胞移植可降低約70%MS患者疾病進(jìn)展，并顯著降低復(fù)發(fā)率。質(zhì)粒載體(BHT-3009)是可表達(dá)全長(zhǎng)的人類髓鞘堿性蛋白的DNA質(zhì)粒，臨床顯示出降低腦損傷以及患者復(fù)發(fā)率的效果。

 

 

腦卒中是世界第二大致死原因和成人致殘的最常見原因，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一種急性腦血管疾病，包括缺血性和出血性卒中。目前臨床治療方法的治療窗窄，卒中治療的神經(jīng)保護(hù)作用有限。重組組織型纖溶酶原激活劑(tPA)是FDA批準(zhǔn)的唯一用于臨床卒中治療的藥物，tPA可激活纖溶酶原成為纖溶酶。不過(guò)由于其狹窄的治療窗(癥狀發(fā)作后4.5小時(shí)內(nèi))而限制了使用。已有神經(jīng)保護(hù)生物療法如靶向淋巴細(xì)胞粘附蛋白的單抗和細(xì)胞療法在動(dòng)物卒中模型表現(xiàn)出療效。

 

 

幾十年來(lái)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病已被公認(rèn)為是藥物研發(fā)領(lǐng)域的一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。雖然生物療法在腫瘤、自身免疫疾病和炎癥疾病等領(lǐng)域的應(yīng)用已實(shí)現(xiàn)了對(duì)多種疾病的高度特異性治療，但在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中尚未出現(xiàn)革命性的進(jìn)展。生物療法顯示出在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的前景。幾種類型的生物制品已被用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)研究與臨床試驗(yàn)，但除了少數(shù)治療MS的單抗被批準(zhǔn)上市外其他生物制品都沒有被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。盡管尚無(wú)批準(zhǔn)的藥物，但單抗用于治療AD和PD已取得重要進(jìn)展，細(xì)胞和基因療法也在治療腦卒中和ALS方面表現(xiàn)出有效性。治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生物藥物研發(fā)失敗的常見原因是進(jìn)入CNS系統(tǒng)的生物藥物難以達(dá)到有效劑量，這一挑戰(zhàn)需要更好地理解疾病病理以及生物制劑技術(shù)。

 

中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳統(tǒng)上被視為免疫特權(quán)(或免疫隔離)部位，血腦屏障可以阻止細(xì)胞和其它分子的自由擴(kuò)散，并且神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，如神經(jīng)退行性疾病進(jìn)程緩慢，癥狀可能在幾年后出現(xiàn)。因此，這些疾病治療成敗可能與干預(yù)時(shí)機(jī)有關(guān)，而不是干預(yù)效力?？紤]到這一點(diǎn)，應(yīng)避免對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中某些生物藥物的失敗作出早期判斷，需進(jìn)一步研究了解疾病進(jìn)展并確定最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。