研究發(fā)現(xiàn),惡性黑素瘤是一種異質(zhì)性腫瘤,即不同人種、不同發(fā)病部位、甚至不同組織學(xué)類型,都可能存在完全不同的基因和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常,其中主要包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑、c-kit途徑、P13K-Akt途徑等。目前,酪氨酸激酶抑制劑治療晚期黑素瘤已有較多體外研究及臨床藥物觀察研究,經(jīng)典藥物如伊馬替尼、索拉非尼等。
1、酪氨酸激酶
酪氨酸激酶蛋白是一組蛋白超家族,在腫瘤的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,依據(jù)其結(jié)構(gòu)、功能和位置可分為兩類,受體酪氨酸激酶(RTK)和非受體酪氨酸激酶(NRTK)。這兩類蛋白均參與了多種類型腫瘤的發(fā)展過程。
2、RTK和RTK抑制劑
RTK參與多種涉及細(xì)胞的增殖、分化、代謝、遷移、血管形成等方面的細(xì)胞信號通路,發(fā)揮重要作用。因其具有一定的致癌潛能,針對RTK這一靶點(diǎn)可為腫瘤的治療提供較好的方向。
RTK抑制劑為一類新的小分子蛋白,靶向作用于RTK,RTK抑制劑不同于單克隆抗體,其優(yōu)點(diǎn)在于可穿過細(xì)胞膜,與細(xì)胞膜表面受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相結(jié)合,發(fā)揮生物學(xué)作用,且該藥物可口服給藥,易于胃腸吸收。第一代RTK抑制劑主要作用于人表皮生長因子受體(HER),HER基因的過表達(dá)在實(shí)體瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用,其可通過調(diào)節(jié)和激活MAPK途徑、PI3K-Akt途徑、JAK-STAT途徑等,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生存等一系列生物學(xué)功能。經(jīng)典的RTK抑制劑主要包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼和卡奈替尼等藥物。
吉非替尼在臨床應(yīng)用中具有較好的耐受性,但作為轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者單一療法時,其臨床療效不佳;研究發(fā)現(xiàn),厄洛替尼可以抑制PI3K-Akt途徑,但在體外實(shí)驗(yàn)中,單獨(dú)應(yīng)用厄洛替尼或貝伐單抗并不能抑制黑素瘤細(xì)胞的增殖及侵襲;拉帕替尼可作為治療含有ErbB4突變黑素瘤的靶向藥物;卡奈替尼可在體外顯著抑制黑素瘤細(xì)胞生長,抑制程度與藥物濃度呈正相關(guān),研究提示,卡奈替尼可用于轉(zhuǎn)移性黑素瘤治療。
3、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(MTKI)
MTKI屬于小分子蛋白,能抑制多種RTK及相關(guān)信號通路。多激酶血管生成抑制劑屬于MTKI的一種,與多種腫瘤臨床活動度相關(guān)。病理性血管形成可促使腫瘤細(xì)胞存活,促進(jìn)腫瘤局部浸潤和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、黏附分子、轉(zhuǎn)錄因子、信號傳導(dǎo)分子等均能誘導(dǎo)血管形成。VEGF受體家族包括3種RTK,主要通過激活MAPK途徑和PI3K-Akt途徑等細(xì)胞內(nèi)信號途徑,與VEGF結(jié)合引起細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)結(jié)構(gòu)域的磷酸化和激活。目前認(rèn)為,VEGF受體2為調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、血管形成、加強(qiáng)VEGF滲透性的主要受體。因此,抑制VEGF介導(dǎo)的血管形成,可抑制腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移等。經(jīng)典的MTKI藥物有舒尼替尼和索拉非尼等。
舒尼替尼是一種口服MTKI藥物,具有抗腫瘤和抗血管形成的作用,可選擇性抑制腫瘤細(xì)胞膜表面結(jié)合的VEGF受體、血小板衍生生長因子受體、kit等,從而抑制腫瘤新生血管的形成。索拉非尼也是一種口服MTKI藥物,可抑制腫瘤增生,目前此藥物治療黑素瘤仍在Ⅰ~Ⅲ期臨床觀察中。
4、NRTK和NRTK抑制劑
NRTK屬于一大組細(xì)胞溶質(zhì)蛋白,主要調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝、遷移及生存等。NRTK催化ATP磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酪氨酸殘基,啟動下游信號級聯(lián)反應(yīng),引起細(xì)胞增殖、分化等。NRTK參與多種腫瘤病理生理過程,為腫瘤靶向治療提供新方向。經(jīng)典的NRTK抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼,達(dá)沙替尼等。
甲磺酸伊馬替尼,通過競爭性抑制ATP結(jié)合位點(diǎn),選擇性阻斷c-kit、PDGFR等基因表達(dá)。甲磺酸伊馬替尼主要針對含kit基因突變或拷貝數(shù)增加的黑素瘤患者。研究提示,伊馬替尼對含c-kit基因突變的患者可能更有效。
達(dá)沙替尼參與多種實(shí)體瘤的血管形成及維持過程,可使腫瘤血管形成模式正?;纳颇[瘤間質(zhì)內(nèi)缺氧、酸中毒等內(nèi)環(huán)境。研究提示,達(dá)沙替尼在治療晚期黑素瘤中療效欠佳,無進(jìn)展生存期較短,不良反應(yīng)較常見;療效是否與c-kit突變類型相關(guān)尚待進(jìn)一步研究。
5、酪氨酸激酶抑制劑的不良反應(yīng)
臨床中,酪氨酸激酶抑制劑常見不良的反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、骨骼關(guān)節(jié)不適、疲勞、出血、水腫、手足綜合征、脫發(fā)、脫毛、黏膜炎、高血壓、心臟毒性、甲狀腺功能減退、肝轉(zhuǎn)氨酶升高、血液系統(tǒng)毒性等。降低劑量可緩解部分不良反應(yīng)。如出現(xiàn)手足綜合征、疲勞、肝毒性、心臟毒性等癥狀時,應(yīng)及時依據(jù)患者個體情況減藥甚至停藥。
6、結(jié)語
酪氨酸激酶抑制劑在黑素瘤治療中應(yīng)用較廣,尚處于Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段,主要針對晚期或轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者,且療效各有不同;單獨(dú)用藥療效欠佳,部分酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合其他化療藥物可獲得較滿意的療效。