早期乳腺癌患者全程管理——張強教授為何臨陣變卦？

姓名：XXX性別：女年齡：（絕經(jīng)后）

主訴：發(fā)現(xiàn)左乳無痛性腫塊6天

PE：左乳外上2.5cm腫塊，邊界欠清；左腋窩1.5cm淋巴結(jié)可及，活動。右側(cè)（-）

鉬靶：左乳外上塊影伴內(nèi)部簇狀分布鈣化，BI-RADS4B。

超聲：左乳外上腫塊，BI-RADS:5；左腋下腫大淋巴結(jié)。

備注：全身檢查無特殊。既往史、家族史無特殊。

ROUND1：新輔助VS手術(shù)

初步判斷，這是一例可手術(shù)的“3陽”LuminalB型老年女性乳腺癌患者。

會前討論支持新輔助的張強教授首先發(fā)言：第一、該例患者是一例初步判斷可以手術(shù)的患者，并且手術(shù)能夠明確腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移數(shù)量等，術(shù)后能明確更精準(zhǔn)的治療意見。第二、這類3陽乳腺癌患者不確定因素較多，涉及HER2/ER等通路的干擾，對新輔助治療的療效會產(chǎn)生較多不確定的影響，因而支持先行手術(shù)。

臨陣倒戈直接手術(shù)派的張強教授讓主持人柳光宇教授在臺上大呼：你變卦了！

不期而遇的手術(shù)派與新輔派爭論，也讓現(xiàn)場氣氛更加熱烈起來。

幸而支持新輔派論據(jù)也十分充分。

楊紅健教授支持的新輔助方意見認(rèn)為：新輔助的主要目的包括首先將不可手術(shù)乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺癌，其次將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌；該例患者顯然不符合上述兩點。獲得體內(nèi)藥敏反應(yīng)的相關(guān)信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善患者預(yù)后也是目的之一，但是并非所有需要行輔助化療的乳腺癌患者都適合推薦行新輔助化療。

楊教授也贊同：HER2陽性型并不能作為優(yōu)選新輔助治療的單一依據(jù)。但結(jié)合該例患者的特點：1、腫塊大于2cm，且伴明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2、這類患者已有部分臨床研究已經(jīng)暗示可能從新輔助治療獲益；3、既往認(rèn)為新輔助能否獲益多數(shù)基于新輔助化療，而現(xiàn)在新輔助治療已經(jīng)細(xì)化到新輔助靶向治療、免疫新輔助等，故該例患者很有可能從新輔助靶向治療獲益。KATHERINE等越來越多的臨床研究也給了我們更多啟示。

根據(jù)今年2月邵志敏教授、江澤飛教授等專家起草的《中國乳腺癌新輔助治療專家共識(2019年版)》，對新輔助治療患者的適應(yīng)證做了明確規(guī)定，而這部分規(guī)定也寫入了新指南中。

新指南指出：“在當(dāng)前臨床實踐過程中，乳腺癌新輔助治療的目的應(yīng)該從實際的臨床需求出發(fā)，以治療的目的為導(dǎo)向，主要包括：將不可手術(shù)乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌；以及獲得體內(nèi)藥敏反應(yīng)的相關(guān)信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善患者預(yù)后，而并非所有需要行輔助化療的乳腺癌患者都適合推薦行新輔助化療。三陰性型和HER2陽性型并不能作為優(yōu)選新輔助治療的單一依據(jù)，當(dāng)同時伴有較高腫瘤負(fù)荷時可優(yōu)選新輔助治療。”

盡管現(xiàn)場大咖們討論很熱烈，但這樣爭議性的問題，并沒有一致的結(jié)論。對該患者來說，只有當(dāng)下最適合的、最可及的選擇，而沒有絕對的對和錯。柳光宇教授引用MonicaMorrow教授對“新輔助治療一周期進(jìn)展后怎么辦？”的回答作為不是結(jié)論，但大家都認(rèn)可的觀點進(jìn)行了總結(jié)。MonicaMorrow教授認(rèn)為：對于一例可以手術(shù)的早期患者，新輔助只試一次，一旦進(jìn)展，立刻手術(shù)。

ROUND2：如果選擇新輔助治療&術(shù)后輔助治療，方案是什么？

中國乳腺癌新輔助治療專家組制定的《中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2019年版）》指出，針對HER2陽性的乳腺癌，NOAH臨床試驗提示相比于單純化療，聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療能夠使pCR率提高19.0%，且3年無事件生存率提高15.0%。而在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗，能夠進(jìn)一步使pCR率提高16.8%~17.8%，且5年無進(jìn)展生存率提高5.0%。在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上加用拉帕替尼能夠使pCR率提高21.8%，但3年無事件生存率無顯著差異。

雙靶向藥物治療，包括不含化療的曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗方案和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼方案未能顯著提高患者pCR率，且有增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。據(jù)此，71%的專家認(rèn)同曲妥珠單抗+化療應(yīng)作為HER2陽性乳腺癌新輔助治療的初始方案，同時在藥物可及的情況下，初始治療方案也可優(yōu)選曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療。

柳光宇教授認(rèn)為：雙靶向聯(lián)合化療新輔助雖然有獲益，但是就目前證據(jù)來看，性價比尚有限?？紤]到藥物可及性的問題，似乎需要更多的臨床證據(jù)來驗證。

基于輔助臨床試驗中BCIRG006的10年無病生存率風(fēng)險比評估，相比于單純化療，AC序貫T+靶向藥物和TCb+靶向藥物方案患者長期生存的預(yù)后相近（A：蒽環(huán)類藥物；T：紫杉類藥物；Cb：卡鉑；C：環(huán)磷酰胺，下文同），且新輔助治療中ACOSOGZ1041試驗也提示接受AC序貫T+靶向藥物和TCb+靶向藥物治療的患者的無病生存率相近（P=0.96）。因此，專家組認(rèn)為HER2陽性乳腺癌新輔助治療在化療配伍方面，AC序貫T+抗HER2靶向藥物和TCb+抗HER2靶向藥物均為可選的初始治療策略。

基層醫(yī)生只需要結(jié)合患者一般情況和可及性，就能給出全方位參考意見。

ROUND3：HER2判讀變化對7%患者的影響

該例2年前的病例，患者當(dāng)時接受了保乳手術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃，根據(jù)當(dāng)時的病理判讀，該例患者為HER2陽性患者（見下圖），接受了相應(yīng)的治療。

當(dāng)時病理結(jié)果

然而意外之外，2019年中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會（CBCS）病理指南的更新點影響到7%患者HER2的判斷，該例患者恰恰是其中之一。而根據(jù)新版病理指南，HER2/CEP17比值大于2.0，但HER2基因信號拷貝數(shù)較低，應(yīng)該判讀為：HER2陰性。

新HER2判讀標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《乳腺癌HER2檢測指南（2019版）》：雙探針FISH的判讀標(biāo)準(zhǔn)分以下5種情況

其中1、3、5組和舊版指南跟舊版無變化，而第2、4組對FISH的判讀較過去發(fā)生了變化。該病例就是第2種情況，根據(jù)現(xiàn)在的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這類患者似乎從靶向治療獲益有限，不需要進(jìn)行靶向HER2治療。而第4種情況，既往可能定義為無法判斷，而現(xiàn)在有了明確的解讀。新指南病理報告對臨床的指導(dǎo)意見更全面。

ROUND4：多基因檢測有無必要

多基因檢測工具（OncotypeDX，Mammaprint）有助于指導(dǎo)輔助化療的決策，為特定部分Luminal型患者、臨床淋巴結(jié)陰性患者提供了重要的策略。是否推薦該患者接受多基因檢測來指導(dǎo)后續(xù)治療，現(xiàn)場又出現(xiàn)了兩種聲音。

支持推薦多基因檢測的專家認(rèn)為：國外70基因、21基因已經(jīng)積累了很多的數(shù)據(jù)。對于輔助有危險因素患者后續(xù)治療，多基因檢測可以為國內(nèi)臨床實踐提供部分指導(dǎo)意義。針對這樣淋巴結(jié)陽性的患者，部分檢測結(jié)果是可以豁免輔助化療的，并且可以給出更多靶向治療意見。

不支持多基因檢測的專家認(rèn)為：國外多基因檢測雖然已經(jīng)積累了非常多的數(shù)據(jù)來定義CUTOFF值。而國內(nèi)基因檢測公司沒有數(shù)據(jù)庫授權(quán)，且基因型有人種差異，不支持生硬照搬國外數(shù)據(jù)來指導(dǎo)臨床實踐。此外，國內(nèi)檢測公司應(yīng)該積累更多數(shù)據(jù)。該例患者不僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還有癌栓。在臨床實踐中，應(yīng)該會推薦化療。手機(jī)小程序根據(jù)已經(jīng)掌握的信息，也得出建議：輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。