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別拿生命熬夜,當(dāng)心熬成肺癌!

摘要:在接下來的一系列實(shí)驗(yàn)中,研究人員將小鼠置于正常的光暗周期下,但是敲除它們的生物鐘基因Bmal1和Per2。和那些倒時(shí)差的小鼠一樣,它們的腫瘤也生長更快。

許多研究都表明倒班工作會增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。近日,來自麻省理工大學(xué)(MIT)的生物學(xué)家找到了可能解釋這種風(fēng)險(xiǎn)的新機(jī)制。該研究發(fā)表于7月28日的CellMetabolism上。

在人類和其他生物中,由光信號掌管的生物鐘系統(tǒng)通過影響細(xì)胞活性如代謝、分化來調(diào)控人體的生理節(jié)律。在該研究中,MIT小組發(fā)現(xiàn)兩個控制生物節(jié)律的鐘基因Bmal1和Per2還有腫瘤抑制的功能。不論是敲除鐘基因,還是破壞光暗周期,都會失去對腫瘤的抑制作用,并使腫瘤細(xì)胞更具侵略性。

“用哪種方法破壞生物鐘并不重要,只要節(jié)律紊亂,就會促使腫瘤發(fā)生,”MIT科赫綜合癌癥研究所的前博士后,本文的第一作者ThalesPapagiannakopoulos說。

由倒時(shí)差引起的生物節(jié)律紊亂將加速肺癌發(fā)生

哺乳動物晝夜節(jié)律最主要的起搏器位于下丘腦前部的視交叉上核(SCN),視上核受到光暗周期的影響從而發(fā)出信號調(diào)控機(jī)體的生理活動。生物節(jié)律的產(chǎn)生及維持是一系列與生物鐘相關(guān)的基因表達(dá)的結(jié)果,這些鐘基因包括:Bmal,Clock,Per,Cry等。其中Bmal-Clock形成的異二聚體與Per和Cry上的E-box元件結(jié)合,啟動這些基因的轉(zhuǎn)錄,逐漸增多的Per和Cry蛋白質(zhì)將抑制異二聚體的作用。從而形成一個約為24h的振蕩周期。因此,當(dāng)光暗周期遭到破壞,振蕩環(huán)路也將消失。

Papagiannakopoulos說“細(xì)胞需要光作為引子,光就像這個生物鐘的重置鍵一樣,沒有這個引子,你體內(nèi)所有的細(xì)胞都將失去正常節(jié)律。”

Papagiannakopoulos和他的同事著手尋找癌癥和鐘基因之間可能的關(guān)聯(lián),他們利用基因工程小鼠建立了非小細(xì)胞肺癌模型。然后將小鼠置于兩種不同的光暗周期之中。一組生活在正常的光暗周期即12h白天,12h黑夜。而另一組小鼠模擬“倒時(shí)差”的情形:每2到3天,它們就被置于額外的8小時(shí)光照環(huán)境中。這個模型類似人類倒班工作或者因坐飛機(jī)倒時(shí)差而引起的生物鐘紊亂。

與生活在正常光暗周期下的小鼠相比,那些倒時(shí)差的小鼠腫瘤長得更快,而且更具有侵略性。

敲除鐘基因Bmal1和Per2加速肺癌發(fā)生

在接下來的一系列實(shí)驗(yàn)中,研究人員將小鼠置于正常的光暗周期下,但是敲除它們的生物鐘基因Bmal1和Per2。和那些倒時(shí)差的小鼠一樣,它們的腫瘤也生長更快。

Papagiannakopoulo說,如果破壞機(jī)體的鐘基因,那么即使接收到正常光信號,也沒有作用。

節(jié)律突變腫瘤的細(xì)胞增殖及c-myc水平增加

Bmal1和Per2可以調(diào)控一個促進(jìn)癌癥的蛋白——c-myc,因此,當(dāng)它們遭到破壞,c-myc將出現(xiàn)積累,刺激細(xì)胞代謝和增殖。c-myc可促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生更多的代謝物、營養(yǎng)鹽、以及新細(xì)胞形成所需的物質(zhì),它對細(xì)胞增殖能力至關(guān)重要。

該研究小組也分析了同一病人的肺癌和正常肺組織樣本,發(fā)現(xiàn)肺癌組織中的Bmal1,Per2等鐘基因的表達(dá)明顯較低,并且,在更為嚴(yán)重的腫瘤細(xì)胞中,這些鐘基因的水平會更低。

該研究為癌癥與生物節(jié)律紊亂提供了一個十分重要的聯(lián)系。Papagiannakopoulos現(xiàn)在正在研究與生物鐘紊亂,比如Bmal1、Per2丟失相關(guān)的癌細(xì)胞是否有可以被用來作為潛在藥物靶點(diǎn)的地方。此外,他還在計(jì)劃研究生物鐘紊亂怎樣影響其他類型的癌癥,比如胰腺癌。

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