中國科學院昆明動物研究所陳策實課題組經(jīng)過研究,進一步闡明了KLF5新的調控機制以及二甲雙胍抑制三陰乳腺癌干細胞新機制,為臨床上二甲雙胍治療三陰性乳腺癌提供了理論依據(jù),為三陰性乳腺癌靶向藥物的研發(fā)提供了新的靶點。該研究成果發(fā)表在《自然》子刊《細胞發(fā)現(xiàn)》(CellDiscovery)上。昆明動物所博士生時培果是文章第一作者,昆明動物所研究員陳策實是文章通訊作者。
乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的一種癌癥。盡管預防、診斷以及治療上都有了極大的提高,但在女性腫瘤死亡率中仍排在前列。目前臨床上,乳腺癌根據(jù)雌激素受體(ER)、孕激素(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)表達情況,分成:LuminalA,LuminalB,HER2和三陰性乳腺癌(TripleNegativeBreastCancer,TNBC)等四種亞型,其中三陰性乳腺癌占15%左右。三陰性乳腺癌由于其具有很強的侵襲性和缺少可以靶向的藥物,且具有非常高的異質性,是所有乳腺癌類型中預后最差的一種。
腫瘤干細胞也被稱作腫瘤起始細胞,是腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質性腫瘤細胞的一類細胞群。目前臨床上常用的治療方式對腫瘤干細胞不僅不能起到很好的殺傷效果,反而一定程度上富集了腫瘤干細胞,進而造成耐藥和復發(fā)。三陰性乳腺癌中富含腫瘤干細胞,因此對三陰性乳腺癌干細胞進行深入研究,發(fā)現(xiàn)有效的靶向藥物,才能很好地控制三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。
陳策實課題組經(jīng)過研究,發(fā)現(xiàn)治療糖尿病的一線用藥且毒副作用較小的化合物——二甲雙胍可以降低ALDH陽性乳腺癌干細胞群以及抑制微球體形成能力。進一步通過腫瘤干細胞檢測金標準,有限稀釋體內(nèi)成瘤實驗發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可以顯著降低三陰性乳腺癌細胞在動物體內(nèi)腫瘤形成和腫瘤增殖能力。說明二甲雙胍可以抑制三陰性乳腺癌干細胞。
機制探究上,發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以顯著下調KLF5表達,而過表達KLF5,可以部分挽救二甲雙胍對三陰性乳腺癌干細胞的降低。利用有限稀釋體內(nèi)成瘤實驗發(fā)現(xiàn),在三陰性乳腺癌細胞系中敲低KLF5可以顯著降低體內(nèi)成瘤,說明二甲雙胍部分通過下調KLF5來抑制三陰性乳腺癌干細胞。進一步實驗發(fā)現(xiàn),二甲雙胍通過抑制PKA活性,進而激活GSK3β,而活化的GSK3β直接磷酸化KLF5,磷酸化的KLF5進而被泛素——蛋白酶體系統(tǒng)降解。在三陰性乳腺癌臨床樣本中,利用免疫組化染色的方法發(fā)現(xiàn)PKA高度活化,p-GSK3β以及KLF5高表達,統(tǒng)計結果揭示PKA活化程度、p-GSK3β表達均與KLF5表達水平呈顯著正相關性。
該研究得到國家自然科學基金等項目的支持。
用于治療抗雌激素治療無效的晚期乳腺癌絕經(jīng)后患者。
健客價: ¥100用于單純飲食控制不滿意的Ⅱ型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥131.用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者,尤其是肥胖者,還可能有減輕體重的作用。 2.對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效。 3.可與磺酰脲類或胰島素合用以改善血糖控制。
健客價: ¥101.治療女性復發(fā)轉移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手術后轉移的輔助治療,預防復發(fā)。
健客價: ¥35絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D移性乳腺癌。
健客價: ¥58主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌,對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質。
健客價: ¥43適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。
健客價: ¥110適用于不能手術的晚期或者轉移性胃癌的一線治療,適用于結腸癌輔助化療,適用于結腸直腸癌的化療、乳腺癌單藥化療或者聯(lián)合化療,詳見包裝內(nèi)部說明書。
健客價: ¥440適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。對雌激素受體陰性的病人,若其對他莫昔芬呈現(xiàn)陽性的臨床反應,可考慮使用本品。 適用于絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。
健客價: ¥159用于結腸癌輔助化療、結直腸癌、乳腺癌聯(lián)合化療、乳腺癌單藥化療、胃癌。(詳見內(nèi)包裝說明書)
健客價: ¥191適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。適用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療等。
健客價: ¥665用于胃癌、腸癌、胰腺癌等消化道癌,亦可用于乳腺癌和原發(fā)性肝癌。手術前后用藥有可能防止癌的復發(fā)、擴散和轉移。
健客價: ¥12用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降 血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥3.5絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D移性乳腺癌。
健客價: ¥721.各型急性白血病,特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病; 2.頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑??; 3.乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價: ¥1181、各型急性白血病,特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、
健客價: ¥1391、治療女性復發(fā)轉移乳腺癌; 2、用作乳腺癌手術后轉移的輔助治療,預防復發(fā)。
健客價: ¥39主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌,對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期癌癥者的食欲和惡病質。
健客價: ¥70本品配合飲食和運動治療,用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。
健客價: ¥146適用于單用飲食和運動治療不能獲良好控制的2型糖尿病患者。本品可單獨用藥,也可與磺脲類或胰島素合用。
健客價: ¥11扶正固本,活血消癥。適用于正氣虛弱,瘀血阻滯,原發(fā)性肝癌不宜手術和化療者輔助治療用藥,有改善肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標準的化學藥品抗癌治療的基礎上,可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥,改善患者生活質量。
健客價: ¥125用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降 血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥6本品可用于月經(jīng)不調、功能性子宮出血及子宮內(nèi)膜異位癥等。還可用于晚期乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌。
健客價: ¥171)本品首選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病,特別是肥胖的2型糖尿病。 2)對于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生。 3)本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用,具協(xié)同作用。
健客價: ¥13