中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所陳策實(shí)課題組經(jīng)過(guò)研究,進(jìn)一步闡明了KLF5新的調(diào)控機(jī)制以及二甲雙胍抑制三陰乳腺癌干細(xì)胞新機(jī)制,為臨床上二甲雙胍治療三陰性乳腺癌提供了理論依據(jù),為三陰性乳腺癌靶向藥物的研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。該研究成果發(fā)表在《自然》子刊《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》(CellDiscovery)上。昆明動(dòng)物所博士生時(shí)培果是文章第一作者,昆明動(dòng)物所研究員陳策實(shí)是文章通訊作者。
乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的一種癌癥。盡管預(yù)防、診斷以及治療上都有了極大的提高,但在女性腫瘤死亡率中仍排在前列。目前臨床上,乳腺癌根據(jù)雌激素受體(ER)、孕激素(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)表達(dá)情況,分成:LuminalA,LuminalB,HER2和三陰性乳腺癌(TripleNegativeBreastCancer,TNBC)等四種亞型,其中三陰性乳腺癌占15%左右。三陰性乳腺癌由于其具有很強(qiáng)的侵襲性和缺少可以靶向的藥物,且具有非常高的異質(zhì)性,是所有乳腺癌類(lèi)型中預(yù)后最差的一種。
腫瘤干細(xì)胞也被稱(chēng)作腫瘤起始細(xì)胞,是腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞群。目前臨床上常用的治療方式對(duì)腫瘤干細(xì)胞不僅不能起到很好的殺傷效果,反而一定程度上富集了腫瘤干細(xì)胞,進(jìn)而造成耐藥和復(fù)發(fā)。三陰性乳腺癌中富含腫瘤干細(xì)胞,因此對(duì)三陰性乳腺癌干細(xì)胞進(jìn)行深入研究,發(fā)現(xiàn)有效的靶向藥物,才能很好地控制三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。
陳策實(shí)課題組經(jīng)過(guò)研究,發(fā)現(xiàn)治療糖尿病的一線用藥且毒副作用較小的化合物——二甲雙胍可以降低ALDH陽(yáng)性乳腺癌干細(xì)胞群以及抑制微球體形成能力。進(jìn)一步通過(guò)腫瘤干細(xì)胞檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn),有限稀釋體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可以顯著降低三陰性乳腺癌細(xì)胞在動(dòng)物體內(nèi)腫瘤形成和腫瘤增殖能力。說(shuō)明二甲雙胍可以抑制三陰性乳腺癌干細(xì)胞。
機(jī)制探究上,發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以顯著下調(diào)KLF5表達(dá),而過(guò)表達(dá)KLF5,可以部分挽救二甲雙胍對(duì)三陰性乳腺癌干細(xì)胞的降低。利用有限稀釋體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在三陰性乳腺癌細(xì)胞系中敲低KLF5可以顯著降低體內(nèi)成瘤,說(shuō)明二甲雙胍部分通過(guò)下調(diào)KLF5來(lái)抑制三陰性乳腺癌干細(xì)胞。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),二甲雙胍通過(guò)抑制PKA活性,進(jìn)而激活GSK3β,而活化的GSK3β直接磷酸化KLF5,磷酸化的KLF5進(jìn)而被泛素——蛋白酶體系統(tǒng)降解。在三陰性乳腺癌臨床樣本中,利用免疫組化染色的方法發(fā)現(xiàn)PKA高度活化,p-GSK3β以及KLF5高表達(dá),統(tǒng)計(jì)結(jié)果揭示PKA活化程度、p-GSK3β表達(dá)均與KLF5表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)性。
該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
用于治療抗雌激素治療無(wú)效的晚期乳腺癌絕經(jīng)后患者。
健客價(jià): ¥100用于單純飲食控制不滿意的Ⅱ型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類(lèi)、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者,以減少胰島素用量。
健客價(jià): ¥131.用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者,尤其是肥胖者,還可能有減輕體重的作用。 2.對(duì)某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效。 3.可與磺酰脲類(lèi)或胰島素合用以改善血糖控制。
健客價(jià): ¥101.治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療,預(yù)防復(fù)發(fā)。
健客價(jià): ¥35絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。
健客價(jià): ¥58主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌,對(duì)腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。
健客價(jià): ¥43適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。
健客價(jià): ¥110適用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療,適用于結(jié)腸癌輔助化療,適用于結(jié)腸直腸癌的化療、乳腺癌單藥化療或者聯(lián)合化療,詳見(jiàn)包裝內(nèi)部說(shuō)明書(shū)。
健客價(jià): ¥440適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。對(duì)雌激素受體陰性的病人,若其對(duì)他莫昔芬呈現(xiàn)陽(yáng)性的臨床反應(yīng),可考慮使用本品。 適用于絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。
健客價(jià): ¥159用于結(jié)腸癌輔助化療、結(jié)直腸癌、乳腺癌聯(lián)合化療、乳腺癌單藥化療、胃癌。(詳見(jiàn)內(nèi)包裝說(shuō)明書(shū))
健客價(jià): ¥191適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。適用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療等。
健客價(jià): ¥665用于胃癌、腸癌、胰腺癌等消化道癌,亦可用于乳腺癌和原發(fā)性肝癌。手術(shù)前后用藥有可能防止癌的復(fù)發(fā)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。
健客價(jià): ¥12用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降 血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類(lèi)、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者,以減少胰島素用量。
健客價(jià): ¥3.5絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。
健客價(jià): ¥721.各型急性白血病,特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病; 2.頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑??; 3.乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價(jià): ¥1181、各型急性白血病,特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、
健客價(jià): ¥1391、治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌; 2、用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療,預(yù)防復(fù)發(fā)。
健客價(jià): ¥39主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌,對(duì)腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期癌癥者的食欲和惡病質(zhì)。
健客價(jià): ¥70本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療,用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。
健客價(jià): ¥146適用于單用飲食和運(yùn)動(dòng)治療不能獲良好控制的2型糖尿病患者。本品可單獨(dú)用藥,也可與磺脲類(lèi)或胰島素合用。
健客價(jià): ¥11扶正固本,活血消癥。適用于正氣虛弱,瘀血阻滯,原發(fā)性肝癌不宜手術(shù)和化療者輔助治療用藥,有改善肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品抗癌治療的基礎(chǔ)上,可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結(jié)或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥,改善患者生活質(zhì)量。
健客價(jià): ¥125用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降 血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類(lèi)、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者,以減少胰島素用量。
健客價(jià): ¥6本品可用于月經(jīng)不調(diào)、功能性子宮出血及子宮內(nèi)膜異位癥等。還可用于晚期乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌。
健客價(jià): ¥171)本品首選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病,特別是肥胖的2型糖尿病。 2)對(duì)于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生。 3)本品也可與磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥合用,具協(xié)同作用。
健客價(jià): ¥13