大多數(shù)人都知道傳統(tǒng)癌癥療法：手術(shù)切除腫瘤，化療（化學(xué)治療）和放療（放射治療）。但近五年來，利用我們的免疫系統(tǒng)對抗癌癥的新一類藥物正逐漸引領(lǐng)癌癥治療的潮流。

免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。圖片來源：shutterstock

免疫療法動員免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，就像它對抗細(xì)菌和病毒一樣，而不是通過放化療來殺死癌細(xì)胞。

對于一個像我這樣訓(xùn)練有素的免疫學(xué)者來說，免疫療法為理解和治療癌癥打開了新的大門。在將來，免疫療法可以是一種個體化的治療方案，完全為個人量身定制。盡管聽上去振奮人心，但我們?nèi)杂性S多工作要做，因?yàn)槲覀儗γ庖呦到y(tǒng)還不甚了解。以下是在這種個體化治療方案誕生前，我們需要克服的一些挑戰(zhàn)。

挑戰(zhàn)1：腫瘤并不想讓免疫系統(tǒng)識別出它們是腫瘤

在20世紀(jì)80年代晚期，研究人員想知道免疫系統(tǒng)是否能像對抗外來侵入物一樣對抗腫瘤。對小鼠和人進(jìn)行的研究表明，將免疫細(xì)胞提取出體外，重新編程，并輸回相同的體內(nèi)，它們能夠讓腫瘤暫時縮小，這項(xiàng)研究初步顯示出免疫療法的作用。

不過事實(shí)證明腫瘤非常“邪惡”，總有辦法避開免疫系統(tǒng)。在20世紀(jì)90年代，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤能夠有效地讓免疫系統(tǒng)“剎車”，以逃避T細(xì)胞的監(jiān)視。T細(xì)胞是一類特殊的免疫細(xì)胞，它能夠通過識別細(xì)胞表面特定的蛋白編碼來找出細(xì)胞內(nèi)感染的標(biāo)志。一旦T細(xì)胞判定細(xì)胞上顯示的蛋白編碼看起來不像是正常細(xì)胞，它們就會攻擊這些異常細(xì)胞并殺死它們。

腫瘤能夠阻礙T細(xì)胞識別這些蛋白編碼。這樣一來，腫瘤實(shí)質(zhì)上就進(jìn)入了隱身模式，可以在免疫系統(tǒng)的探測下自由穿梭。

我們已經(jīng)在某種程度上找出了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)的對策。研究者對腫瘤阻礙T細(xì)胞識別的機(jī)制進(jìn)行了大量研究，最終研制出屏蔽這些“剎車”效果的藥物，使得免疫系統(tǒng)能夠監(jiān)測并攻擊腫瘤，現(xiàn)代癌癥免疫療法也就此誕生。

一位癌癥患者在加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)中心接受免疫療法試驗(yàn)。

挑戰(zhàn)2：免疫療法藥物效果顯著，但并不是對每個人都有效

目前被批準(zhǔn)的三種免疫療法的藥物為Ipilumimab，Nivolumab和Pembrolizumab.這三種藥物通過不同方式松開T細(xì)胞的“剎車”來發(fā)揮作用，使T細(xì)胞能夠識別腫瘤細(xì)胞細(xì)微的蛋白編碼特征。

這些藥物可以長期緩解因癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移而復(fù)發(fā)的癌癥患者的癥狀，如黑素瘤和肺癌患者。這意味著在T細(xì)胞被重新激活去攻擊惡性腫瘤后，那些經(jīng)歷初次化療后癌癥復(fù)發(fā)的患者（通常只能存活3個月）可明顯延長存活時間，有些病例還能生存數(shù)年。在治療復(fù)發(fā)腫瘤的效果上，傳統(tǒng)療法幾乎無法與之相比。

但是有一個問題：這些藥物并不是對每個人都有效。它們僅僅被批準(zhǔn)用于治療黑素瘤和特定類型的肺癌，而且即使是這些癌癥，藥物也只是對其中的某些患者有效。例如，在大約20%的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者中，Ipilimumab可以把長期生存期延長兩倍。在另外80%的患者中，這種藥則收效甚微。

科學(xué)家說免疫療法藥物在某些患者身上有著驚人的效果，而對另一些患者而言則效果甚微，部分原因要?dú)w結(jié)于我們DNA的差異。

雖然我們有99.9%的DNA是相同的，但個體間存在大量的差異，一部分是由遺傳基因造成的，一部分則是由生活環(huán)境引起的。這些差異也涉及到我們的腫瘤和免疫系統(tǒng)。遺傳差異造就了不同個體，也正因如此，我們的免疫系統(tǒng)和癌癥，都有著它們自己的生命特征。

為了解決這一問題，研究人員努力去理解免疫療法臨床反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)，以便開發(fā)相應(yīng)技術(shù)，從而能夠在患者接受臨床治療前就確定他們是否能通過這些藥物獲救。

挑戰(zhàn)3：適應(yīng)力最強(qiáng)腫瘤才能生存

近年，我們了解到腫瘤難以治療的原因之一是它們會進(jìn)化。有些研究人員認(rèn)為腫瘤的存在僅僅是因?yàn)樗鼈冞M(jìn)化到了可以避開免疫系統(tǒng)的程度。這一過程經(jīng)歷了多年的自然選擇，其中唯有適應(yīng)力最強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞，也就是能有效避開或是能積極對抗免疫系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞，才能成功地生存，生長，并引起主要的并發(fā)癥。

這意味著我們可以預(yù)料到至少在某些進(jìn)行免疫療法的患者中，他們的腫瘤可以抵擋免疫系統(tǒng)檢測，進(jìn)而死灰復(fù)燃。雖然我們的免疫系統(tǒng)有能力不斷進(jìn)化，以對抗病毒和細(xì)菌，但腫瘤的進(jìn)化是一個難以攻克的勁敵，而且我們才剛剛開始理解癌癥疾病的這一方面。

挑戰(zhàn)4：免疫系統(tǒng)的“盲區(qū)”

我們的免疫系統(tǒng)一方面追捕并攻擊對我們有害的生物如病毒及細(xì)菌，一方面不干預(yù)體內(nèi)健康的自身細(xì)胞（或有益菌），它在這兩者間維持著良好的平衡。會識別正常自身細(xì)胞的免疫細(xì)胞在發(fā)育早期就會被消滅，這使我們免于罹患自身免疫疾病。

但多數(shù)腫瘤起源于我們自身的細(xì)胞。所以我們?nèi)绾巫屆庖呦到y(tǒng)去攻擊它本該忽略的自身細(xì)胞，又如何保證免疫系統(tǒng)針對腫瘤細(xì)胞而非正常細(xì)胞？這是免疫療法的一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)。

除了釋放T細(xì)胞的“剎車”，目前的免疫療法也要克服這些盲區(qū)才能發(fā)揮作用：免疫細(xì)胞突然開始監(jiān)視我們的自身細(xì)胞，這對于偽裝成自身正常細(xì)胞的腫瘤來說十分有效。但缺陷在于，這通常擾亂了自身免疫與癌癥之間微妙的平衡。

因此，有些接受免疫療法的患者會經(jīng)歷自免疫反應(yīng)。我們已知一些經(jīng)歷免疫療法的黑素瘤患者會產(chǎn)生白癜風(fēng)，那是一種能導(dǎo)致膚色脫失的狀態(tài)。另一些經(jīng)過治療的患者反映，在免疫系統(tǒng)被過渡激活后，他們經(jīng)常產(chǎn)生腸胃疼痛的副作用。在極端情況下，一些危及生命的自免疫反應(yīng)如器官排斥現(xiàn)象時有發(fā)生，表明免疫療法藥物需要精細(xì)的測試和管理。

攻克挑戰(zhàn)之路

研究人員開始對腫瘤的DNA進(jìn)行測序，從而更好地理解他們在基因?qū)用媸侨绾芜\(yùn)作的。我們只是剛剛才理解了它們與我們體內(nèi)的其他細(xì)胞有何不同。

腫瘤DNA測序，連同新興的技術(shù)如對血液進(jìn)行液態(tài)切片來診斷和監(jiān)視腫瘤，將會有助于我們理解癌癥是如何逃避免疫系統(tǒng)的，而哪些患者將受益于這些治療方法。對于那些對常規(guī)免疫療法沒有反應(yīng)的患者來說，有人提議將免疫療法和傳統(tǒng)的化學(xué)療法結(jié)合起來（“免疫化學(xué)療法”），以提升治療的效力。

我們同樣也處于個體化免疫治療的初級階段。這種治療方法包括設(shè)計(jì)疫苗來治療他們自身的腫瘤，這些疫苗由改造過的、取自患者自身的免疫細(xì)胞制備。在不久的將來，一位患者可能走進(jìn)一家診所，對他們的腫瘤進(jìn)行測序，并對他們的免疫系統(tǒng)進(jìn)行分析，來制定最好的個體化免疫治療方案。

至于現(xiàn)在，我們則需要細(xì)心地調(diào)整改善免疫療法，并更好地理解癌癥與我們的免疫系統(tǒng)之間錯綜復(fù)雜的動態(tài)平衡藝術(shù)。