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癌癥個性化治療:削弱靶向藥的耐藥性

2018-05-12 來源:解碼醫(yī)學(xué)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:對于ALK陽性肺癌患者,已經(jīng)開發(fā)出多個結(jié)構(gòu)不同的抑制劑,所有都針對相同的ALK致癌基因。通常,這些藥物可以序貫使用,一個接一個。

靶向“驅(qū)動腫瘤生長的突變基因”的藥物已經(jīng)徹底顛覆了幾種嚴(yán)重癌癥的治療,但幾乎每種情況都會出現(xiàn)腫瘤對藥物的治療作用產(chǎn)生抵抗,并恢復(fù)增長;往往新突變的出現(xiàn),刺激了更強大、可以克服耐藥突變的腫瘤治療藥物的研發(fā)。12月24日發(fā)行的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中,麻省總醫(yī)院(MGH)的醫(yī)生報告,他們正在研究探討肺癌病人服用多種不同的靶向治療藥物后,癌癥耐藥性的演變。當(dāng)耐藥性發(fā)展到第三代靶向治療藥物時,新突變實際上恢復(fù)了癌癥對第一代靶向治療藥物的應(yīng)答。

“對于對第一代抑制劑出現(xiàn)治療抵抗的患者,如克唑替尼,使用更有效和更有選擇性的新一代抑制劑非常有效”,麻省總醫(yī)院癌癥中心醫(yī)學(xué)博士,該報告的主要作者AliceShaw說,“然而,對新一代抑制劑產(chǎn)生耐藥性的癌癥通常也對較低作用的第一代抑制劑耐藥。我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)了一個可能導(dǎo)致對新一代抑制劑產(chǎn)生耐藥性的突變,并且該突變對舊的、第一代抑制劑出現(xiàn)了再敏化。”

如在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的文章中描述道,一名52歲的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌女性患者,癌癥的誘因是一個涉及ALK基因的染色體重排,先用克唑替尼治療,然后用第二代ALK抑制劑色瑞替尼治療,接著用最新一代ALK抑制劑lorlatinib治療。臨床前研究表明,lorlatinib可有效抵抗所有已知的耐藥性ALK基因突變,患者服用lorlatinib后,在為期9個月的時間范圍內(nèi)出現(xiàn)腫瘤縮小。但后來她的腫瘤肝轉(zhuǎn)移恢復(fù)增長,導(dǎo)致最后出現(xiàn)肝功能衰竭而死亡?;谀退幮?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.hbyuguan.com/nrgbpd/824601.html' target='_blank'>肝臟突變病灶的分子分析,患者又轉(zhuǎn)回克唑替尼治療。幾周內(nèi),病情出現(xiàn)顯著改善,她的肝功能已經(jīng)開始恢復(fù)正常。后來她連續(xù)服用克唑替尼,持續(xù)治療了約6個月。

在她的病程中,為了搞清楚為什么耐藥性會進(jìn)展,患者接受了大量的組織病理學(xué)檢查。在她對克唑替尼耐藥后,研究人員確定了使她對克唑替尼治療出現(xiàn)抵抗的第一代耐藥突變。雖然lorlatinib能夠抑制這種突變,但第二代耐藥突變也最終出現(xiàn)了。即使該突變出現(xiàn)高水平耐lorlatinib和下一代ALK抑制劑,它意外地恢復(fù)了對克唑替尼的敏感性,實際上讓患者的腫瘤對克唑替尼——一個較低效力和選擇性的ALK抑制劑,產(chǎn)生了更強烈的應(yīng)答。

“這些結(jié)果凸顯了對靶向治療復(fù)發(fā)的患者來說,重復(fù)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查是多么的重要”,哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授Shaw說。“這些活檢的分子分析可以發(fā)現(xiàn)新的耐藥機制。在某些情況下,這些信息可以幫助我們選擇下一個可能最有效的治療方法。”

對于ALK陽性肺癌患者,已經(jīng)開發(fā)出多個結(jié)構(gòu)不同的抑制劑,所有都針對相同的ALK致癌基因。通常,這些藥物可以序貫使用,一個接一個。Shaw指出,這種情況表明,使用ALK抑制劑的精確順序最好由潛在的耐藥機制來確定。為阻斷耐藥突變的發(fā)展并延長緩解期,這也提出了聯(lián)合不同ALK抑制劑給藥的可能性。還需要更多的臨床研究來繼續(xù)探討不同靶向藥物組合的治療效果,她補充道。

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