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癌癥治療史上最大的一次變革正在發(fā)生

摘要:免疫療法成為和化療、靶向藥物平行的主流選擇之一。它意味著很多肺癌患者將不再需要先化療,而可以直接使用免疫藥物。

 科學家對癌癥免疫治療的研究尚未透徹,但其“霸主”氣象已然顯露。

 
克莉絲汀得益于免疫療法
 
克莉絲汀·克雷恩霍費爾(KristinKleinhofer)的抗癌故事始于七年前。最初,她的頭頂上悄悄長出一個針尖樣小凸點,她以為那是一個囊腫,沒有在意。但它不是。后來,克莉絲汀被確診為急性淋巴母細胞性白血病。
 
走運的是,她在2014年11月參加了美國弗雷德·哈欽森癌癥研究中心(FredHutchinsonCancerResearchCenter)開展的一項稱作CAR-T療法的臨床試驗——研究人員運用轉(zhuǎn)基因技術改造她的免疫細胞,然后回輸?shù)剿w內(nèi),殺死癌細胞。
 
2016年2月,在美國科學促進會(AAAS)年會上,參與這項臨床試驗的免疫專家斯坦利·里德爾(StanleyRiddell)博士體驗了一回當“學術明星”的感覺,他公布的初步臨床試驗結(jié)果引起轟動:在29位接受治療的晚期急性淋巴細胞白血病患者當中,有27位患者病情有某種程度的緩解,有效率高達93%,其中超過一半的患者甚至完全緩解。
 
6歲白血病患兒接受CAR-T免疫療法
 
要知道,參與這項臨床試驗的都是晚期白血病患者,此前全都接受過化療等其他治療,并證明是無效的。
 
在基本無藥可救的狀態(tài),僅剩幾個月的存活時間,CAR-T療法治療有效率竟高達90%以上,里德爾在評價自己的研究結(jié)果時,也稱“不可思議”。
 
同樣的治療方法在非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者身上,有效率分別在80%和50%以上,表現(xiàn)也不俗。
 
近五年,包括CAR-T療法在內(nèi)的免疫療法突飛猛進,以至于有業(yè)內(nèi)專家稱,在未來五年內(nèi),免疫療法有望成為癌癥治療的“標準療法”。
 
美國賓夕法尼亞大學醫(yī)學院病理系終身教授卡爾·朱恩(CarlJune)曾表示,一直以來,醫(yī)學界做出了很多醫(yī)治癌癥的承諾,現(xiàn)在,免疫療法正在將這些承諾變成現(xiàn)實。
 
癌癥治療史上最大的一次革命正在發(fā)生。
 
用自己的身體對抗癌癥
 
里德爾團隊人員從克莉絲汀的血液中提取出的T細胞,經(jīng)過基因修飾后,能夠識別并干掉腫瘤細胞,這些“殺手”被派遣回克莉絲汀體內(nèi)。
 
CAR-T療法中的“CAR”,有個拗口的名字,叫嵌合抗原受體,“T”是指T細胞,它是人體免疫系統(tǒng)中最優(yōu)秀的“獵人”。
 
帶有這種“嵌合抗原受體”的T細胞如果發(fā)現(xiàn)癌細胞,不僅會殺死它,還會開始分裂,創(chuàng)造出一支滅癌大軍。
 
這一思路就是激活人體免疫系統(tǒng),依靠人體自身的免疫機能去消滅癌細胞和腫瘤組織。
 
試驗結(jié)果顯示,通常需要30天到60天后,很多患者體內(nèi)的癌細胞就消失了。
 
在絕大多數(shù)癌細胞剛出現(xiàn)的時候,人體的免疫系統(tǒng)就會識別并清除它們,將之扼殺,這就是身體的“免疫監(jiān)控”。然而,總有極少數(shù)癌細胞進化出“偽裝”能力,掌握一套逃脫免疫系統(tǒng)識別的辦法。
 
人類嘗試多種辦法來截殺癌細胞,皆不盡如人意。最直接的方式是手術切除,可一旦癌組織沒有切除干凈,就會復發(fā);放射療法和化學療法威力強大,但殺死癌細胞的同時,會消滅大量正常細胞,殺敵一千,自損八百。
 
消滅癌細胞,又不會傷害健康細胞的“靶向藥物”,在近些年問世,遺憾的是,絕大多數(shù)靶向藥物在使用一段時間后會產(chǎn)生抗藥性。
 
免疫療法似乎解決了以上缺陷??茖W家認為,CAR-T療法和檢查點阻斷藥物一起,將共同引領新一代免疫抗癌革命。
 
免疫系統(tǒng)不但能夠被激活,也會被抑制。免疫系統(tǒng)在發(fā)動大規(guī)模攻擊之前,需要經(jīng)過一些被稱為免疫檢查點的“關卡”,通過后才能發(fā)起“戰(zhàn)爭動員”,以防攻錯目標。也就是說,這些檢查點決定著T細胞的活化還是抑制。
 
癌癥能夠發(fā)病的原因,可能就在于癌細胞竊取了“口令”,將免疫系統(tǒng)一直卡在檢查點,使其無法被激活。如此一來,醫(yī)生可以通過阻斷這些檢查點,以釋放免疫系統(tǒng)的活力。
 
科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CTLA-4、PD-1和PD-L1這三種抗體,可卡住免疫系統(tǒng)。其中,PD-1和PD-L1能夠特異性結(jié)合,一旦發(fā)生,T細胞便會進入無應答狀態(tài),失去獵殺癌細胞的功能。
 
2011年,第一個針對“檢查點阻斷”的免疫治療藥物Yervoy獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市,目前已有5種以上的腫瘤免疫治療藥物在美國上市,廣泛用于治療晚期黑色素瘤、腎癌、前列腺癌和肺癌等。
 
需要更多的驚喜
 
在加入免疫療法前,克莉絲汀曾經(jīng)歷過兩年化療,病情得到緩解。但好景不長,一年半后癌癥復發(fā),且惡化的速度比以前更快。此時,常規(guī)的放療和化療都不再適用。
 
FDA規(guī)定,腫瘤患者只有在標準療法失敗后,才可以考慮一種新的治療方法??死蚪z汀因而能夠參與到CAR-T療法的臨床試驗。加入CAR-T療法的都是癌癥晚期或者其他治療方法無效的患者。
 
理論上講,腫瘤在早期階段體積較小,患者的免疫系統(tǒng)也相對更健康,免疫療法應該能夠發(fā)揮更積極的效果;而那些接受過放療、化療的患者,免疫細胞被大量殺死,直接影響治療效果。
 
不過,免疫治療還沒能成為一線的用藥和治療,是因為CAR-T療法、檢查點阻斷藥物都面臨著關鍵性的難題。同其他治療方法相比,科學家對免疫療法的研究尚未透徹,患者想便利地接受免疫治療需要時日。
 
免疫療法面臨的問題
 
1.不良反應
 
“CAR-T療法在一些患者中有不良反應,但大多數(shù)患者的不良反應是可控的。”里德爾告訴記者。
 
在前述臨床試驗中,29位接受治療的癌癥患者當中出現(xiàn)好幾例嚴重的全身過敏反應,最終導致兩名患者死亡。盡管這些患者本來就是不治之癥,但這畢竟屬于嚴重的不良反應事件,需要更多研究搞清楚原因。
 
在接下來的試驗中,里德爾打算減少T細胞的數(shù)量,預期能降低不良反應的程度。
 
至少在克莉絲汀的感受中,CAR-T療法的不良反應比她曾經(jīng)接受的化療要小得多?;熥屗L期處于疲勞狀態(tài)、皮膚膿腫、心臟也受損。在CAR-T細胞輸注后,她高燒五天,血壓也在下降,伴隨著發(fā)熱、打顫、全身酸痛。當她早上醒來時,病號服都被汗水濕透。
 
好在這種痛苦是暫時的。一星期后,她感覺恢復得很好,甚至去逛了西雅圖的幾個著名景點。
 
2.治療癌癥種類的局限性
 
除了不良反應,治療癌癥種類的局限性,是免疫療法面臨的另一大問題。
 
從理論上說,檢查點阻斷藥物應該是對多種癌癥都有效的廣譜藥,但現(xiàn)實是,它目前只對一些癌癥種類的一部分患者有效果,對霍奇金淋巴瘤有效率接近90%,然而在消化道腫瘤如胃癌、食管癌和肝癌的有效率僅30%左右。
 
此外,對卵巢癌、結(jié)直腸癌、胃癌和胰腺癌等實體瘤,檢查點阻斷藥物也不那么好用。
 
這說明,對檢查點阻斷藥物的研究尚未完全成熟。“未來會有新的免疫檢查點被發(fā)現(xiàn)。”里德爾說。
 
CAR-T療法無論在美國還是中國,都未正式通過批準。從2010年CAR-T療法第一次臨床試驗以來,絕大多數(shù)臨床研究都針對白血病的治療,缺少其他實體腫瘤的試驗數(shù)據(jù),如何推廣到其他種類的癌癥,是一個重要挑戰(zhàn)。
 
不過,F(xiàn)DA對CAR-T療法給予了優(yōu)先評估的待遇。里德爾估計,由于在白血病治療的“突破”,可能會讓CAR-T細胞較快被批準,“在2017年,CAR-T細胞將被批準用于治療B細胞急性白血病,在此后某個時間,會被批準用于治療某些類型的淋巴瘤”。
 
醫(yī)學界和產(chǎn)業(yè)界都在努力將免疫療法推向一線治療,也就是在患者剛發(fā)現(xiàn)患癌時,就嘗試使用免疫治療。
 
2016年10月25日,一個標志性的時刻來到:免疫藥物Keytruda被FDA批準,用于一線治療肺癌。這宣告肺癌治療正式邁進了免疫時代。
 
免疫療法成為和化療、靶向藥物平行的主流選擇之一。它意味著很多肺癌患者將不再需要先化療,而可以直接使用免疫藥物。
 
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