[Lancet Oncol]雙免疫能改變小細胞肺癌治療的窘境嗎？

2017-11-14 來源：癌友健康之家標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：小細胞肺癌（SCLC）在肺癌整體中占比較低，雖基因突變頻率高但無明確的腫瘤驅動基因。大多數(shù)SCLC患者診斷時已處于廣泛期，一線治療后復發(fā)率高，預后差。

　　小細胞肺癌（SCLC）在肺癌整體中占比較低，雖基因突變頻率高但無明確的腫瘤驅動基因。大多數(shù)SCLC患者診斷時已處于廣泛期，一線治療后復發(fā)率高，預后差。目前無標準的二線治療方案，僅有拓撲替康被批準用于復發(fā)性SCLC。但是拓撲替康有效率偏低，治療效果不盡人意。

　　免疫檢查點阻斷劑在其他惡性腫瘤，尤其是非小細胞肺癌和黑色素瘤的治療中熱火朝天，臨床前研究發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑Nivolumab（暫譯為納武單抗）和CTLA-4抑制劑Ipilimumab（暫譯為伊匹單抗）通過兩種作用機制增加機體免疫抗腫瘤活性，在不同腫瘤類型中表現(xiàn)出良好且持續(xù)的緩解。納武單抗聯(lián)合伊匹單抗已經(jīng)被美國和歐洲的監(jiān)管單位批準用于晚期黑色素瘤的治療。然而，不同機制的免疫治療藥物能改變SCLC治療的困境嗎？

　　來自芬蘭、德國、意大利、西班牙、英國以及美國的研究者們聯(lián)合開展了一項多臂、多中心、開放標簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗CheckMate032，評估納武單抗聯(lián)合伊匹單抗在經(jīng)過一線或多線治療后進展的SCLC中的療效。初步的研究結果2016年6月4日在線發(fā)表于LancetOncology雜志。

　　主要研究內(nèi)容

　　晚期SCLC患者主要入組標準：

　　◆年齡＞18歲

　　◆組織學或細胞學確診為局限期或廣泛期SCLC，且在至少一種鉑類基礎化療后疾病進展

　　◆敏感復發(fā)或耐藥復發(fā)，不考慮PD-L1表達情況

　　◆ECOGPS0-1

　　◆器官功能足夠

　　◆按RECISTv1.1標準有可測量病灶

　　◆有基線腫瘤活檢或存檔標本可用于生物標志物分析

　　◆無活動性腦轉移、自身免疫病，未行免疫檢查點抑制劑治療

　　自2013年11月18日至2015年7月28日，研究共納入216名SCLC患者。入組患者隨機進入「納武單抗單藥」組或「納武單抗聯(lián)合伊匹單抗」組。

　　◇納武單抗治療組（98）：「3mg/kg」兩周一次，直到疾病進展或不能耐受毒性。

　　◇納武單抗+伊匹單抗組劑量爬坡：「1mg/kg+1mg/kg（3），1mg/kg+3mg/kg（61），3mg/kg+1mg/kg（54）」，三周一次，共四周期；之后納武單抗3mg/kg兩周一次維持。

　　◇其中雙免疫劑量爬坡組開始時藥物劑量均為1+1，耐受后進入1+3或3+1。

　　主要終點是研究者評估的客觀緩解率，次要終點包括總生存、無進展生存、持續(xù)緩解時間以及導致治療終止的治療相關不良事件。

　　該研究仍在繼續(xù)，此次報告是CheckMate032研究內(nèi)SCLC隊列的期中分析。ClinicalTrials.gov注冊號NCT01928394。

　　主要結果

　　數(shù)據(jù)鎖定于2015年11月6月。

　　中位隨訪時間納武單抗組198.5天；而納武+伊匹組不同劑量隨訪時間有差異，其中1+1亞組302天，1+3亞組361天，3+1亞組260.5天。

　　客觀緩解率（ORR）在納武單抗組為10%（10/98）。

　　ORR在納武+伊匹劑量爬坡組中：1+1亞組為33%（1/3）；1+3亞組為23%（14/61）；3+1亞組為19%（10/54）。

　　3-4級治療相關不良事件方面，納武單抗組發(fā)生率為13%（13/98）；納武+伊匹—1+3亞組為30%（18/61）；納武+伊匹—3+1亞組為19%（10/54）。

　　上述三組最常見的3-4級治療相關不良事件分別為脂肪酶升高（0vs5vs0）、腹瀉（0vs3vs1）。納武+伊匹—1+1組僅有3例，并未出現(xiàn)3-4級不良事件。

　　因治療相關不良事件停藥方面，納武單抗組發(fā)生率為6%（6/98）；納武+伊匹—1+3亞組為11%（7/61）；納武+伊匹—3+1亞組為7%（4/54）。

　　因治療相關不良事件死亡方面，納武+伊匹—1+3亞組出現(xiàn)2例（重癥肌無力和腎衰）；納武+伊匹—3+1亞組出現(xiàn)1例（肺炎）。

　　結論

　　在CheckMate032研究的SCLC隊列中，納武單抗與納武+伊匹均表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，且腫瘤緩解持續(xù)。對于經(jīng)治的SCLC患者，免疫檢查點抑制劑安全性基本可控。結合潛在的療效和安全性，納武或納武+伊匹有希望成為SCLC患者的一種新選擇，該研究數(shù)據(jù)同時也有力地支持了Ⅲ期臨床試驗的開展。

　　專家評述

　　LancetOncology雜志同期在線發(fā)表了中國臨床腫瘤學會理事長、廣東省人民醫(yī)院副院長吳一龍教授和暨南大學醫(yī)學院血液病研究所所長李揚秋教授對該研究的評述。在評述中，吳一龍教授和李揚秋教授首先肯定了納武單抗（Nivolumab）聯(lián)合伊匹單抗（Ipilimumab）在復發(fā)性SCLC中展現(xiàn)出的良好治療前景，如果這種PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑的組合療效在未來得到進一步確認，或許可以改變復發(fā)性SCLC二線僅有拓撲替康可用的窘境。

　　此外，兩位專家對現(xiàn)階段免疫治療在SCLC中的開展提出了四點疑問，同樣值得我們思考。

　　第一，免疫檢查點抑制劑單藥和兩藥聯(lián)合誰是最佳治療策略？前期對非小細胞肺癌（NSCLC）的研究中，二線納武單抗單藥與多西他賽相比，緩解率達到20%且總生存延長。另一項Ⅰ期研究使用Pembrolizumab在PD-L1陽性SCLC患者中總體緩解率達到29%（7/24）。這些數(shù)據(jù)與CheckMate032研究有一定出入，可能是樣本量的問題。但是從用藥便捷性和藥物成本效益的角度，單藥比聯(lián)合更優(yōu)。未來哪種治療模式勝出還需要進一步分析。

　　第二，腫瘤治療反應與腫瘤微環(huán)境之間的聯(lián)系或許在免疫檢查點抑制劑治療中非常重要。比如，利用PD-L1表達作為篩選病人的生物標志物。部分研究表明，對于表達PD-L1的NSCLC患者，PD-1抑制劑抗腫瘤活性增加。然而，CheckMate032研究數(shù)據(jù)提示SCLC患者客觀緩解率并未受到PD-L1表達的影響。另外，PD-1和CTLA-4的表達水平與腫瘤對治療的反應好壞有關嗎？或者與其他免疫檢查靶點如TIM3和LAG3有關嗎？這些問題的解答有助于確定預測性的免疫生物標志物，分層亞組進行不同的聯(lián)合治療以及分析最佳的治療劑量。

　　第三，SCLC中腫瘤突變負荷對PD-1抑制劑敏感性的影響需要得到明確。在對Pembrolizumab治療NSCLC全外顯子測序的基礎上，有研究發(fā)現(xiàn)非同義突變高負荷腫瘤與緩解改善、持續(xù)的臨床獲益、無進展生存提高相關。SCLC的高頻突變也已經(jīng)確認。但SCLC和NSCLC突變負荷的差異能否解釋兩者從免疫檢查點抑制劑中的獲益差異，仍需深入研究。

　　第四，對于SCLC，免疫檢查點抑制劑與靶向藥物的療效誰更好？前者能否超越后者？2015ESMO公布的一項Ⅰ期研究顯示，Rova-T（Delta樣蛋白3-抗體偶聯(lián)藥物）治療SCLC前景良好。在過表達DLL（Delta樣蛋白）的患者中，單一Rova-T治療緩解率達到42%。如果將來能在大樣本中證實這樣的顯著療效，那么免疫檢查點抑制劑在SCLC中的地位將會受到挑戰(zhàn)。

　　基于CheckMate032中SCLC隊列患者的獲益，一項Ⅲ期臨床研究CheckMate331正在進行。過去的10年里，幾乎所有SCLC臨床試驗在改善患者結局方面都失敗了，免疫檢查點抑制劑在NSCLC中取得的卓越戰(zhàn)績能否復制到SCLC領域，前景樂觀。