淺議腫瘤本質(zhì)，明晰抗癌研究方向

　　一百年來，人類一直沒有停止過對(duì)腫瘤的研究。一百年來，抗擊癌癥成為人類有文字記載以來最為長(zhǎng)久、最為投入、最為廣泛、最為壯烈的一場(chǎng)全民戰(zhàn)爭(zhēng)。然而，結(jié)果如何呢？據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率不但沒有明顯下降，數(shù)種腫瘤反而出現(xiàn)明顯上升。

　　回顧一百年來腫瘤研究的主要目的，大家均是在尋找罹患癌癥的證據(jù)（或稱腫瘤標(biāo)志物）。臨床醫(yī)生在患者體內(nèi)找腫塊，病理醫(yī)生在組織中找癌細(xì)胞，檢驗(yàn)醫(yī)生在體液中找腫瘤分子，分子生物學(xué)工作者在腫瘤細(xì)胞中找癌基因······雖然角度不同，層次不同，但根本目的一樣，旨在闡明或證明腫瘤的真諦或本質(zhì)。無疑，一個(gè)懸而未決的問題擺在醫(yī)生面前：腫瘤是否存在分子水平的標(biāo)志物？

　　若把第一種和第二種觀點(diǎn)結(jié)合，或可為腫瘤研究指明方向，即癌癥是一種全身性疾病，是整體調(diào)節(jié)失常促發(fā)局部癌變相關(guān)關(guān)鍵分子事件的后果。這種后果又作用于整體，形成惡性循環(huán)，致人于死地。因此，研究腫瘤既要探索器官局部的癌變相關(guān)關(guān)鍵分子事件，又要探究整體調(diào)控改變，并將二者密切聯(lián)系。

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　　觀點(diǎn)1：腫瘤有理想標(biāo)志物

　　“腫瘤有理想標(biāo)志物”，這是多數(shù)人或者一代又一代的研究者深信不疑且為此奉獻(xiàn)或奮斗了一生又一生的課題。從哲學(xué)層面講，任何事物如果獨(dú)立存在，必然有自己的本質(zhì)特征。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞具有無限增殖、凋亡劇減、分化不全、主動(dòng)轉(zhuǎn)移、抵御殺傷等特點(diǎn)。但是，這又不是獨(dú)為腫瘤細(xì)胞所有的，與正常增生細(xì)胞具有交叉，僅程度不同而已。這些特征難以成為準(zhǔn)確診斷和治療腫瘤的理想靶標(biāo)。

　　探索理想分子標(biāo)志物

　　近一百年來，人類涉獵人體所有腫瘤，確實(shí)也發(fā)現(xiàn)癌胚抗原、甲胎蛋白、CA19-9、CA125、前列腺特異性抗原等腫瘤標(biāo)志物，但此后再無所獲。事實(shí)上，即便上述標(biāo)志物用于臨床診斷，結(jié)果也并不十分理想，或者陽性率低，或者特異性不強(qiáng)，亦或二者兼之。腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)隨腫瘤的組織類型及生長(zhǎng)時(shí)段而變化。在同一病例的癌組織中，或同一組織的不同視野內(nèi)，腫瘤抗原的表達(dá)與否及含量都有相當(dāng)大的差別。甚至來源于同一克隆的癌細(xì)胞系在不同培養(yǎng)時(shí)段，腫瘤抗原的表達(dá)與否和含量都有顯著差別。有的腫瘤原發(fā)階段有抗原表達(dá)，但經(jīng)化療或其他治療后則抗原消失，反之亦然。這些現(xiàn)象提示，腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)不是恒定的，只在某一階段或一個(gè)細(xì)胞種群的瞬時(shí)表現(xiàn)，因此無法全面、精確解釋腫瘤的根本實(shí)質(zhì)。

　　既然不同的研究組采用不同方法在同一種腫瘤，或同一個(gè)研究組用同一種方法研究不同的腫瘤，最終所得的標(biāo)志物千差萬別。那么不同研究組用不同的方法研究不同的腫瘤，得出的更是海量數(shù)據(jù)和結(jié)果，根本無法得出結(jié)論。這就是為什么現(xiàn)在文獻(xiàn)報(bào)道的成千上萬腫瘤標(biāo)志物，實(shí)際應(yīng)用價(jià)值有限的根本原因。

　　事實(shí)上，這些浩如煙海的腫瘤標(biāo)志物，或許只能代表某個(gè)人的癌組織、某個(gè)細(xì)胞群體處于某個(gè)生長(zhǎng)增殖時(shí)段的某些特征。細(xì)胞癌變是由分子決定的，但不是由某個(gè)單一分子決定的。人們?cè)诎┘?xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了眾多分子，絕大部分在生理狀況下管控增殖、凋亡、分化或運(yùn)動(dòng)等正常功能。與癌變相關(guān)的分子很多，有的與癌直接相關(guān)，多數(shù)卻為間接相關(guān)；有的處于上游調(diào)控，有的處于下游應(yīng)答。就調(diào)控作用來講，最好選擇上游發(fā)揮起始或決定作用者；就效應(yīng)作用來講，最好選擇下游發(fā)揮效應(yīng)或直接作用者。如將兩者結(jié)合起來，就是癌變相關(guān)的關(guān)鍵分子。

　　闡明癌變相關(guān)關(guān)鍵分子事件

　　如前所述，細(xì)胞癌變是一個(gè)復(fù)雜的過程，不是由單一分子完成的，而涉及多個(gè)分子甚至大量分子；涉及多個(gè)信號(hào)途徑。每一途徑又涉及到多個(gè)分子。這些分子發(fā)揮的作用是動(dòng)態(tài)發(fā)展的，有的起起始作用，有的起主要作用，有的開始為起始而后轉(zhuǎn)為伴隨，有的開始為主角而后轉(zhuǎn)為配角。同樣有的癌細(xì)胞可以從某一條信號(hào)途徑全面啟動(dòng)增殖，有的可以從另一途徑啟動(dòng)增殖。這樣多分子、多條途徑共同構(gòu)成了一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，由網(wǎng)絡(luò)促成一個(gè)事件。多個(gè)事件共同促成了癌細(xì)胞無限增殖、凋亡減少、分化失調(diào)、主動(dòng)轉(zhuǎn)移和抗擊殺傷的特征。這個(gè)事件可稱為癌變相關(guān)關(guān)鍵分子事件。

　　在這一事件中，任何分子，即使是關(guān)鍵分子，都是單一的、孤獨(dú)的，都具有局限性。它代表的只是某一個(gè)體、某些細(xì)胞、某個(gè)時(shí)段的變化。只有抓住了整個(gè)事件，才能真正闡明癌變機(jī)制，才能真正找到有效的治療方法，才能將其中關(guān)鍵的幾個(gè)分子組成一個(gè)“雞尾酒式”標(biāo)志物群，研制成功理想的、覆蓋面廣、陽性率高、特異性強(qiáng)的預(yù)警方法或臨床診斷方法。

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　　觀點(diǎn)2：腫瘤根本無理想標(biāo)志物

　　腫瘤是人體生命過程的必然階段，是人體局部“返老還童”的一種全身性疾病，或是一種整體調(diào)控失常的局部表現(xiàn)。局部表現(xiàn)的千差萬別由全身調(diào)控失常的種類決定，速度由全身調(diào)控失常的程度決定。

　　腫瘤是人體生命過程的必然階段

　　生命的終結(jié)形式是死亡，就像一艘遠(yuǎn)行航母的核反應(yīng)堆，核子反應(yīng)結(jié)束，生命就停止。說到底，生命是依靠增生與凋亡之間的平衡來保證的。胚胎時(shí)期是增生大于凋亡，形成胎兒；成長(zhǎng)時(shí)期增生大于凋亡，形成個(gè)體；二者平衡保持個(gè)體，比如成人。若增生小于凋亡就衰老，進(jìn)一步失衡導(dǎo)致死亡。針對(duì)衰老，最重要的“搏擊”形式就是細(xì)胞增生功能加強(qiáng)，不是全身的，就是局部的，局部的增生就表現(xiàn)為腫瘤。從這個(gè)意義上講，一個(gè)人若能活到120~150歲且不因其他病癥或外傷死亡，那一定會(huì)在某個(gè)部位發(fā)生腫瘤。就某個(gè)局部而言，增生與凋亡平衡，局部就保持平衡，假如增生小于凋亡，就出現(xiàn)局部萎縮，甚至潰瘍；增生大于凋亡就形成息肉，更有甚者為腫瘤。

　　為何老年人罹患腫瘤概率大？因?yàn)槔夏陚€(gè)體全身衰老，機(jī)體啟動(dòng)新生機(jī)制，促發(fā)局部增生的結(jié)果。為何老年人易患各系統(tǒng)腫瘤？因?yàn)槔夏耆藛?dòng)各個(gè)器官的增生機(jī)制，共同抗擊衰老的結(jié)果。這種新生機(jī)制很像胚胎時(shí)期的表現(xiàn)。如同母體在子宮孕育新的個(gè)體一樣，腫瘤患者在不同器官中也可長(zhǎng)出一個(gè)個(gè)體。所不同的是前者被稱之為胎兒，后者被稱之為腫瘤；所不同的是十個(gè)月懷胎產(chǎn)生了一個(gè)新生命，離開了母體，而癌細(xì)胞留在體內(nèi)破壞或奪去母體生命。

　　因此，腫瘤組織的很多生物學(xué)特性都與胚胎細(xì)胞相似。從這個(gè)意義上講，癌癥患者的局部增生是否是人體通過局部抗擊衰老而爭(zhēng)取“返老還童”的全身過程呢？因此，了解胚胎發(fā)生學(xué)知識(shí)，無疑對(duì)認(rèn)識(shí)腫瘤有極大幫助。

　　腫瘤是整體調(diào)控失常的全身性疾病

　　不同人對(duì)癌癥患者的本質(zhì)特性看法不一。部分醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)為，“癌癥患者”是“人長(zhǎng)了癌癥”，如外科醫(yī)生認(rèn)為是人長(zhǎng)了癌塊，病理醫(yī)生認(rèn)為是人長(zhǎng)了癌細(xì)胞，分子生物學(xué)工作者認(rèn)為是人長(zhǎng)了癌基因。這種思維方式把落腳點(diǎn)放到了癌癥。而另一部分醫(yī)務(wù)工作者（如中醫(yī)）認(rèn)為，“癌癥患者”是“長(zhǎng)了癌塊的人”。這種思維把落腳點(diǎn)放于患者全身，因?yàn)榧幢闶腔加型瑯影┑娜耍Y(jié)局也或大相徑庭。

　　成人的多數(shù)組織細(xì)胞不再增生，僅維持正常形態(tài)及功能。但人體也有某些部分，如皮膚、胃腸道、血液、骨髓、精液等組織細(xì)胞依然在增生，每天形成大約30億個(gè)新生細(xì)胞，以補(bǔ)充這些器官細(xì)胞的凋亡，這個(gè)過程無疑是受到全身調(diào)控的。此外，無論是炎癥、傷口、切口都由這種正常調(diào)控來完成局部修復(fù)。但這種生理性再生修復(fù)過程是有限的，到一定程度就自動(dòng)結(jié)束、自行控制、自然停止。但是，若一種增生的過程啟動(dòng)后不能自限而停止，就會(huì)在局部形成腫瘤。臨床上經(jīng)?？吹接行┗颊叩哪[瘤已被完全切除，但因全身促增生機(jī)制依然存在，還可在原位促發(fā)新的腫瘤，這就是所謂的“復(fù)發(fā)”；如果原位器官完全切掉，局部已無處可長(zhǎng)腫瘤，那全身調(diào)控機(jī)制還可促發(fā)別的部位長(zhǎng)出相應(yīng)腫瘤，這就是所謂的“轉(zhuǎn)移”。這種“復(fù)發(fā)”和“轉(zhuǎn)移”，盡管不是全部病例都是如此，至少有一部分病例是這樣。

　　野火燒不盡，春風(fēng)吹又生。過去人們強(qiáng)調(diào)“野火”的作用，今天或應(yīng)更重視“春風(fēng)”。個(gè)體的這種全身調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚，可能涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等。這就可解釋為何人身心平衡失調(diào)時(shí)遭受精神打擊、晉升受阻、高考失利、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫受抑、用藥不當(dāng)，極易患癌癥?！?/p>

　　再議腫瘤本質(zhì)

　　不久前，筆者曾撰寫過一篇文章——《淺議腫瘤本質(zhì)，明晰抗癌研究方向》。文章一經(jīng)發(fā)表，收到腫瘤界同行反饋，有贊成的、有反對(duì)的、有半贊成半反對(duì)的。針對(duì)部分異議，筆者想再?gòu)膶?duì)腫瘤研究的長(zhǎng)期思考角度談?wù)剛€(gè)人觀點(diǎn)。

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　　腫瘤危害：一個(gè)不得不面對(duì)的問題

　　一個(gè)不容世人忽視的問題已無聲無息地?cái)[在人類面前，那就是惡性腫瘤的發(fā)生人數(shù)在逐年增多，防治收效未盡如人意。

　　據(jù)2010年中國(guó)疾病死亡構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)，惡性腫瘤占22.32％，即每死亡5個(gè)患者中至少有1人死于腫瘤。從全國(guó)第三次人口死因調(diào)查可知，惡性腫瘤發(fā)生率從1974年的74.2/10萬，到1992年的108.2/10萬，再到2004年的135.8/10萬，即30年內(nèi)翻了一番。

　　同樣，一個(gè)不容人們輕視的問題有根有據(jù)地呈現(xiàn)在醫(yī)生面前，那就是惡性腫瘤的治療難度在逐漸增加，越治越難。

　　人們一般認(rèn)為心、腦、呼吸系統(tǒng)疾病或外傷更加威脅生命，但其實(shí)這些病癥各自的發(fā)病率和死亡率均居腫瘤之后。而且與腫瘤相比，前者病因清楚、預(yù)防有方、診斷有法、治療有效。相反，惡性腫瘤卻是病因不清、預(yù)警不了、早診不出、治療不好。

　　腫瘤成此現(xiàn)狀，有人謂其原因是人類壽命越來越長(zhǎng)，環(huán)境污染越來越重，檢查方法越來越全，治療手段越來越精，統(tǒng)計(jì)結(jié)果越來越細(xì)造成的。這似乎不無道理，但只是表象，絕非本質(zhì)。

　　針對(duì)腫瘤，近百年來世界范圍內(nèi)都在努力，錢沒少花、勁沒少使、事沒少做、書沒少寫、報(bào)沒少登?？梢粋€(gè)不容樂觀的事實(shí)也慘烈地?cái)[在大眾面前，那就是根據(jù)美國(guó)的調(diào)查，在過去30年中，心腦血管疾病病死率在逐年下降，而惡性腫瘤病死率卻依然不降，全球病死率甚至逐年增高。

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　　腫瘤研究：一個(gè)要不要反思的問題

　　過去的一百年，人類對(duì)腫瘤的研究可謂如火如荼、此起彼伏、風(fēng)起云涌，明顯特征是一個(gè)從宏觀到微觀的漫長(zhǎng)過程。從開始的整體觀察，到器官認(rèn)識(shí)，到組織分析，到細(xì)胞研究，一直到分子探索，每一階段都有眾多堪稱里程碑式的發(fā)現(xiàn)，每到一個(gè)里程碑就認(rèn)為離腫瘤本質(zhì)更近一點(diǎn)。這種從粗到細(xì)的探索，人們一直沒有停止過，似乎依此窮追猛進(jìn)，可發(fā)現(xiàn)腫瘤的真諦。

　　誠(chéng)然，這樣探索確實(shí)取得不少成績(jī)，在個(gè)別罕見腫瘤也有明顯進(jìn)展。但一個(gè)不可否認(rèn)的事實(shí)擺在世人面前，那就是耗費(fèi)了上千億美元，發(fā)現(xiàn)了上萬個(gè)分子，召開了數(shù)十萬次會(huì)議，發(fā)表了數(shù)百萬篇論文，但每年仍有近千萬患者因此而死去。人們似乎關(guān)注度越高，做的工作越多，離真正應(yīng)用卻似更遠(yuǎn)，離真理也越似更遠(yuǎn)。一方面，初入行者似覺得前途無量；另一方面，權(quán)威者似乎覺得束手無策。

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　　腫瘤標(biāo)志：一個(gè)可不可尋找的問題

　　在分子探索的研究中，研究對(duì)象從DNA到RNA，再到蛋白質(zhì)以及調(diào)控這些分子的分子；研究方法有基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等；認(rèn)識(shí)角度從信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，到分子的磷酸化、糖基化、泛素化、甲基化、乙酰化。然后再把這些不同研究對(duì)象、不同研究方法，在不同通路發(fā)現(xiàn)的不同分子，用到臨床、用到現(xiàn)場(chǎng)。其實(shí)，這些都是為了一個(gè)目的，無論是明擺的，還是潛在的，都是想找到一個(gè)腫瘤標(biāo)志，一個(gè)能代表腫瘤或某一腫瘤并能將其作為預(yù)警、早診或治療靶標(biāo)的理想標(biāo)志物。大家篩來篩去，每一個(gè)小組不遺余力，每一次黑夜中的亮點(diǎn)，抓到每一個(gè)蛛絲馬跡都如獲至寶。

　　最終結(jié)果如何呢？一直到上世紀(jì)60年代初才在結(jié)腸癌發(fā)現(xiàn)了CEA；在肝癌發(fā)現(xiàn)了AFP；到80年代又在胰腺癌又發(fā)現(xiàn)了CA19-9，在卵巢癌發(fā)現(xiàn)了CA125，在前列腺癌發(fā)現(xiàn)了PSA。除此之外，再?zèng)]有發(fā)現(xiàn)與這些可以媲美的標(biāo)志物。

　　經(jīng)過廣泛的臨床應(yīng)用后，一個(gè)不容爭(zhēng)議的事實(shí)擺在人們面前，那就是這些標(biāo)志物的特異性及陽性率都存在很大問題，即便是對(duì)相應(yīng)癌癥的陽性率很低，特異性不高，即陽性者不一定是癌。因?yàn)槎鄶?shù)標(biāo)志物是細(xì)胞增生或增生細(xì)胞的產(chǎn)物，其在正常生理狀態(tài)也可以陽性，甚至數(shù)值很高。比如CEA在孕婦、吸煙人群都會(huì)很高，在很多非癌癥的病理狀態(tài)就會(huì)更高。又如CA19-9在肝硬化患者血清中就很高；但陰性者卻是癌，多數(shù)腫瘤標(biāo)志物在患者血清中的陽性率一般30%~40％，多不超過60％，即便是在晚期病例也不高。在很多腫瘤組織中，根本就沒有一個(gè)癌細(xì)胞含有標(biāo)志物。說明這些標(biāo)志物并不能成為該類腫瘤的標(biāo)志，不是其本質(zhì)。陽性率不高，其結(jié)果是癌查不出來，害死人；特異性不好，其結(jié)果查出來的不是癌，嚇?biāo)廊恕?/p>

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　　分子事件：一個(gè)該不該認(rèn)同的問題

　　既然花了那么多力氣，費(fèi)了那么多錢財(cái)，下了那么大功夫，在尋找理想標(biāo)志物方面卻未成功，是研究者們的工作量不夠大、方法學(xué)不夠好，還是設(shè)計(jì)的研究路線不夠正確呢？目前看來都不是，客觀事實(shí)越來越明了，惡性腫瘤在不斷發(fā)展過程中，可能就沒有一以貫之，自始至終都存在某些標(biāo)志物。最為明顯的證據(jù)是，一種標(biāo)志物在不同患者的同一類腫瘤，在同一腫瘤的不同細(xì)胞群體，在同一群體生長(zhǎng)的不同時(shí)段，其表達(dá)顯著不同，可以從高度表達(dá)到完全缺失，迥然有異。這種現(xiàn)象被稱之為腫瘤抗原表達(dá)的異質(zhì)性。

　　其實(shí)，癌細(xì)胞溯其根源，都是來源于胚胎時(shí)期的一個(gè)共同細(xì)胞，即父母的受精卵。每一個(gè)癌細(xì)胞內(nèi)的所有遺傳信息應(yīng)該是一樣的，只是在發(fā)育或癌變過程中，根據(jù)人體的總體需要或根據(jù)局部組織的整體需要有的基因關(guān)閉了，有的基因開放了。這種時(shí)序的變化，在不同的細(xì)胞并不完全同步，而且不同細(xì)胞由于調(diào)節(jié)機(jī)制有不同，促進(jìn)細(xì)胞增殖的信號(hào)通路所涉及的分子可能相同，但很可能不同。這種不同步構(gòu)成的標(biāo)志物表達(dá)的異質(zhì)性使得人們?cè)谝粋€(gè)階段難以找到一個(gè)恒定，能包羅萬象的標(biāo)志物。因?yàn)椴煌?xì)胞群體在不同生長(zhǎng)階段有自己的標(biāo)志，有自己的通路，腫瘤發(fā)生發(fā)展過程為何呈現(xiàn)出一個(gè)多基因調(diào)控、多分子表達(dá)的表象，就是因?yàn)橥凡煌ǎ梢詥?dòng)另一條通路最終啟動(dòng)成癌變這個(gè)復(fù)雜的過程。

　　這個(gè)過程實(shí)質(zhì)上涉及到很多分子，是一個(gè)多分子協(xié)同作用構(gòu)成的事件。這個(gè)過程本身是一個(gè)規(guī)律，只有把涉及這個(gè)規(guī)律的多條通路中的最主要通路，多個(gè)分子中最關(guān)鍵的分子搞清楚了，人們才有可能真正找到能代表或包括整個(gè)癌變的分子群。再?gòu)倪@個(gè)分子群中找出幾個(gè)最重要的符合標(biāo)志物臨床使用特征的分子作為標(biāo)志物使用，才能覆蓋不同患者同一種腫瘤、不同細(xì)胞群體以及不同細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)段，才能克服異質(zhì)性及其引發(fā)的檢測(cè)陽性率低和特異性不高的難題。

　　據(jù)此，筆者提出一個(gè)概念，即癌變相關(guān)的關(guān)鍵分子事件（CAKME）。這里所提到的分子是與癌變過程相關(guān)的關(guān)鍵分子，不單指一個(gè)分子，而是多個(gè)分子的相同作用，有的為因、有的為果、有的在前、有的在后、有的為主、有的為次且相互轉(zhuǎn)換，最終共同促發(fā)了一個(gè)事件。這個(gè)事件的結(jié)果就是局部癌癥的發(fā)生。

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　　整體調(diào)控：一個(gè)應(yīng)不應(yīng)探索的問題

　　前面談到了局部組織的CAKME，CAKME肯定在局部癌癥中起了非常重要的作用。但是，有了CAKME就一定會(huì)發(fā)生癌癥嗎？不是的，人體是一個(gè)有機(jī)的全身相互調(diào)控的整體，同樣是“癌癥患者”，有人把它看成“人長(zhǎng)了癌”，這種思維方式聚焦的是癌本身，看重的是局部；但也有人把“癌癥患者”看成是“長(zhǎng)了癌的人”，這種思維看重的是患者的整體。不同的患者罹患同樣癌癥的結(jié)局是不一樣的，有的患者切除腫瘤后死亡，有的患者未切除腫瘤卻長(zhǎng)期生存。胃腸道的癌前病變，如慢性潰瘍性胃病、Barret食管、息肉等，一段時(shí)間后有的進(jìn)展為癌癥，有的保持不變直至終身，還有的甚至消失了。

　　除CAKME不同外，更主要的是整體調(diào)控因素，調(diào)控機(jī)制或調(diào)控力度不同。其中調(diào)控因素包括全身的神經(jīng)體液調(diào)控、免疫系統(tǒng)調(diào)控、慢性炎癥的影響、胃腸道微生物的分布等。以上是筆者對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的新思考，針對(duì)這種新思考，人們對(duì)腫瘤的研究應(yīng)該有新設(shè)想，走老路可能是沒有出路的。