這兩年抗癌研究中最令人振奮的消息是“癌癥免疫療法”在臨床上的成功。一時間從醫(yī)生，科研工作者，病人和媒體大眾都很興奮。“癌癥免疫療法”被各大頂級學(xué)術(shù)雜志評為2013年最佳科學(xué)突破！《科學(xué)》雜志給予評論：“Thisyearmarksaturningpointincancer，aslong-soughteffortstounleashtheimmunesystemagainsttumorsarepayingoff。“（今年是癌癥治療的一個重大轉(zhuǎn)折點，因為人們長期以來嘗試激活病人自身免疫系統(tǒng)來治療癌癥的努力終于取得了成功?。?/p>

　　在過去的20年，也有很多別的抗癌新藥，為什么大家對”免疫療法“特別推崇？

　　因為這是一次革命！

　　免疫療法的成功不僅革命性地改變癌癥治療的效果，而且會革命性地改變治療癌癥的理念。

　　現(xiàn)代西方抗癌藥物的發(fā)展到目前為止出現(xiàn)了三次大的革命：

　　第一次是1940年后開始出現(xiàn)的細胞毒性化療藥物（cytotoxicchemoherapy），現(xiàn)在絕大多數(shù)臨床使用的化療藥物都屬于這一類。常用的化療藥物有幾十種，機理各有不同，但是無論機理如何，它們作用都是殺死快速分裂的細胞，因此對癌癥有不錯的效果。但是化療藥物的死穴是它們并不能區(qū)分惡性細胞還是正常細胞，因此化療藥物在殺死癌細胞的同時，也會殺死大量人體正常分類細胞，這就是為什么化療對骨髓細胞，肝細胞，消化系統(tǒng)等都有非常嚴(yán)重的副作用。臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴(yán)格控制：太少藥物不能起到殺死癌細胞的作用，太多藥物會產(chǎn)生過于嚴(yán)重的副作用，對病人造成”不可逆?zhèn)?rdquo;，乃至死亡。

　　有個好例子幫助大家理解化療藥物的毒副作用：砒霜(三氧化二砷)，這個幫助潘金蓮和西門大官人毒殺了武大郎，臭名昭著的“中國好毒藥”，現(xiàn)在被重新包裝了以后，取了個洋氣的名字Trisenox，居然被FDA批準(zhǔn)在美國臨床上發(fā)光發(fā)熱，用于治療白血?。∵@一方面說明任何事情都不絕對，壞蛋也有利用價值，另一方面也說明了化療藥物里面魚龍混雜，不問出身。事實上所有化療藥物只要劑量夠高，都能當(dāng)毒藥用，殺人不眨眼。

　　藥物開發(fā)有個專業(yè)名詞叫“治療指數(shù)“(TherapeuticIndex)，描述的是產(chǎn)生治療效果的最低劑量和產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的最低劑量之間的差異。治療指數(shù)越大，說明藥物越特異，越好。一般的化療藥物的治療指數(shù)都不是特別大，相反抗生素的治療指數(shù)就很大。

　　第二次革命是20世紀(jì)90年代開始研究，2000年后在臨床上開始使用的靶向治療(TargetedTherapy)。由于普通化療的治療指數(shù)低，副作用強，科學(xué)家一直在尋找特異性殺死癌癥細胞而不影響正常細胞的治療手段。70年代致癌基因的發(fā)現(xiàn)使這個想法成為了可能，因為很多突變的致癌基因在正常細胞里都不存在！

　　所以科學(xué)家開始嘗試開發(fā)特異的藥物來抑制癌癥獨有的致癌基因。這類藥物可以選擇性殺死癌細胞，而不影響正常細胞。第一個真正意義上針對癌癥突變的特異靶向藥物是2001年上市的治療BCL-ABL突變基因慢性白血病的格列維克(Gleevec)。這個藥物的橫空出世，讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人五年存活率從30%一躍到了89%（2）。

　　第二次革命出現(xiàn)了！

　　格列維克這類靶向藥物之所以比普通化療好，就是因為它對正常組織的毒性小，“治療指數(shù)“比較高，病人可以接受高劑量的藥物而不必擔(dān)心嚴(yán)重副作用，因此癌細胞可以殺得比較徹底。目前藥廠研發(fā)的多數(shù)新藥都是靶向治療藥物，可以預(yù)見在未來10年，應(yīng)該會有幾十種新的靶向藥物上市。

　　第三次革命就是我們正在經(jīng)歷的免疫療法的成功！

　　免疫療法，相對傳統(tǒng)化療或靶向治療，有一個本質(zhì)邏輯區(qū)別：”免疫療法“針對的是免疫細胞，而不是癌癥細胞。

　　以往，無論手術(shù)，化療還是放療，我們的目標(biāo)都是直接去除或殺死癌細胞。我們慢慢發(fā)現(xiàn)這個策略至少有三個大問題：（一）化療，放療都是殺敵一千，自損八百的勾當(dāng)，在殺死癌細胞的同時都極大傷害病人身體，包括大大降低免疫抵抗力。。（二）每個病人的癌細胞都不一樣，所以絕大多數(shù)抗癌藥，尤其是新一代的靶向藥物，都只對一小部分病人有效。（三）癌細胞進化很快，所以抗藥性很容易出現(xiàn)，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)率很高。

　　”免疫療法“的靶點是正常免疫細胞，目標(biāo)是激活人體自身的免疫系統(tǒng)來治療癌癥。因此相對上面三點傳統(tǒng)治療中的缺陷，”免疫療法“在理論上有巨大優(yōu)勢：（一）它不直接損傷，反而增強免疫系統(tǒng)。（二）可以治療多種癌癥，對很多病人都會有效。（三）可以抑制癌細胞進化，復(fù)發(fā)率低。

　　2011年，百時美施貴寶上市了第一個真正意義上的癌癥免疫激活藥物Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪）。Yervoy的上市并沒有在市場上掀起太大波瀾，原因是它雖然增加了病人生存時間，但很多病人對它沒有反應(yīng)，而且它的副作用比較厲害，看起來不像是一個革命性的藥物。到了2013年，作用于相同靶點PD-1的兩個新藥物，施貴寶的nivolumab（商品名：Opdivo）和默沙東的pembrolizumab（商品名：Keytruda），發(fā)布了令人震驚的臨床效果：在所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期病人（多數(shù)癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移）身上，這兩個藥物讓60%以上的病人腫瘤減小乃至消失了超過2年！要知道，這些晚期轉(zhuǎn)移病人平時的生存時間只能以周計算。以前任何一個有效的化療或者靶向治療藥物的目標(biāo)都是延長1~2個月的生存時間，而現(xiàn)在免疫藥物讓60%以上的病人活了超過2年(3-4)！

　　這就是第三次革命！

　　目前這兩個明星藥物分別在日本和美國批準(zhǔn)上市，用于治療黑色素瘤。同時他們也開始在黑色素瘤以外的各種癌癥中測試，早期臨床已經(jīng)出現(xiàn)了一些讓人欣喜的結(jié)果，我希望它們能盡快用到別的癌癥病人身上。而且現(xiàn)在各大藥廠和政府紛紛從觀望狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿硇奶朊庖咧委熝芯?，在更多的人力，物力和政策支持下，希望我們能找到更多更好的免疫治療藥物?/p>

　　整個社會都在拭目以待。

　　（圖）電子顯微鏡照片顯示幾個免疫T細胞（橙色）正在攻擊一個大只的癌癥細胞

　　CAR-T免疫療法，治愈癌癥不是夢

　　2014年6月，只有19名員工的KITE生物技術(shù)公司在美國納斯達克上市，一天之內(nèi)狂攬1億3千萬美金！僅僅過了兩個月，同樣不到20人的JUNO生物技術(shù)公司對外宣布，成功一次性融資1億3千萬美金，這樣JUNO一年之內(nèi)已經(jīng)融資超過3億！

　　這兩個小公司沒有任何收入，沒有一個上市的藥物，憑什么如此受投資人的歡迎，而紛紛向它們送錢？因為它們掌握了一項技術(shù)，一項叫CAR-T的技術(shù)，一個也許能治愈癌癥的技術(shù)。

　　什么是CAR-T？

　　CAR-T，全稱是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這是一個出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種藥。

　　CAR-T治療，簡單來說是五步：

　　1：從癌癥病人身上分離免疫T細胞。

　　2：利用基因工程技術(shù)給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞，并且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體，T細胞立馬華麗變身為高大上的CAR-T細胞。它不再是一個普通的T細胞，它是一個帶著GPS導(dǎo)航，隨時準(zhǔn)備找到癌細胞，并發(fā)動自殺性襲擊，與之同歸于盡的“恐怖分子”T細胞！

　　3：體外培養(yǎng)，大量擴增CAR-T細胞，一般一個病人需要幾十億，乃至上百億個CAR-T細胞（體型越大，需要細胞越多）。

　　4：把擴增好的CAR-T細胞輸回病人體內(nèi)。

　　5：嚴(yán)密監(jiān)護病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應(yīng)（原因后面說），搞定收工。

　　當(dāng)然這是非常簡單化的說法，事實上每一步都有很多的技術(shù)問題，門檻非常高，這也是為什么掌握了這些技術(shù)的公司如此受大家追捧。

　　以往開發(fā)抗癌藥物，包括最新的靶向藥物，我們的目標(biāo)是“延長病人壽命”，“增加病人生活質(zhì)量”，“把癌癥控制成像糖尿病一樣的慢性疾病”。描述抗癌藥物有效性的指標(biāo)是“1年存活率”，“5年存活率”等等。比如我上一章提到的抗癌藥第二次革命的領(lǐng)軍代表格列維克（Gleevec)，它讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人“5年存活率”從30%一躍到了89%。這是個驚人的數(shù)字和進步。但是大家也要注意到，這不是說89%的病人被治好了，只是說89%的病人活了超過5年。我沒有告訴你的是這5年中這89%的病人不少還能檢測到癌細胞，只是被控制住了沒有爆發(fā)，我沒有告訴你的是停藥以后，很多人的癌癥又復(fù)發(fā)了。在以往，藥廠，F(xiàn)DA，醫(yī)生，沒有任何人會不切實際地把”治愈癌癥”作為目標(biāo)。

　　直到CAR-T出現(xiàn)！

　　最早接受CAR-T治療的一批人中，有30位白血病病人，他們不是普通的白血病病人，他們已經(jīng)歷了各種可能的治療方法，包括化療，靶向治療，其中15位甚至進行了骨髓移植，但是不幸的都失敗了。通常情況下，他們的生存時間不可能超過半年。按中國的說法，死馬當(dāng)活馬醫(yī)，他們成了第一個吃CAR-T這個螃蟹的人。

　　結(jié)果這批吃螃蟹的人震驚了世界：27位病人的癌細胞治療后完全消失！20位病人在半年以后復(fù)查，仍然沒有發(fā)現(xiàn)任何癌細胞！最開始治療的一個小女孩，現(xiàn)在已經(jīng)兩年多了，復(fù)查體內(nèi)仍然沒有任何癌細胞！(1)我年初看到了這個小女孩EmilyWhitehead的照片，非?；顫娖粒袑ｉT網(wǎng)站介紹她和癌癥抗?fàn)幍狞c點滴滴：http：//emilywhitehead.com/。

　　如果世界有奇跡，這就是奇跡。你能想象這個小女孩的父母，親眼看著她在臨死的邊緣被救回，恢復(fù)到完全健康地活蹦亂跳的樣子，心情是什么樣的么？我們太需要這樣的驚喜，這樣的奇跡，來鼓舞著無數(shù)人迎難而上，繼續(xù)和癌癥作斗爭。

　　我們真的治愈了癌癥了么？！

　　由于CAR-T上到臨床才兩年左右時間，它是不是徹底治愈癌癥，現(xiàn)在下結(jié)論還為時太早，但是至少它的早期成功是無可置疑，前無來者的。我們應(yīng)該耐心等待，并繼續(xù)改良這個技術(shù)，絕對有理由繼續(xù)期待CAR-T帶來更多的好消息。

　　CAR-T也不是完美的，病人接受CAR-T療法有一個巨大的臨床風(fēng)險：細胞因子風(fēng)暴，也叫細胞因子釋放綜合征（2）。產(chǎn)生的原因是T細胞在殺死其它細胞，比如細菌病毒的時候會釋放很多蛋白，叫細胞因子，它們的作用是激活更多的免疫細胞來一起對抗這些病原體，這種正反饋機制保證了對病原體的快速清除。這在臨床上就是炎癥反應(yīng)，平時我們扁桃體發(fā)炎啥就和這個有關(guān)。由于CAR-T殺癌細胞實在是太快太有效了，于是在瞬間在局部產(chǎn)生超大量的細胞因子，引起驚人的免疫反應(yīng)，這就是細胞因子風(fēng)暴。臨床表現(xiàn)就是病人超高燒不退，如果不控制好，很有可能就救不過來了。這就是為什么我說CAR-T的最后一步是嚴(yán)密監(jiān)護病人，這其實非常關(guān)鍵。

　　由于沒有準(zhǔn)備，早期接受CAR-T的幾個病人都曾經(jīng)高燒到昏迷不醒很久。幸好后來使用抗發(fā)炎藥物都控制住了，如果當(dāng)時有病人死了，可能CAR-T就要拖后好多年了。當(dāng)然現(xiàn)在臨床上經(jīng)驗已經(jīng)豐富了很多，對細胞因子風(fēng)暴有了提前準(zhǔn)備，