讓肝癌預(yù)警更快、更早——近三成“小肝癌”可提前一年發(fā)現(xiàn)

　　中山三院團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院等合作，通過(guò)對(duì)1416份血清標(biāo)本的檢測(cè)分析，建立了可早期預(yù)警肝癌的miRNA分類(lèi)器。它比目前常規(guī)采用的肝癌預(yù)警指標(biāo)甲胎蛋白（AFP）和肝臟B超提前1年發(fā)現(xiàn)肝癌。該項(xiàng)研究成果在國(guó)際著名腫瘤學(xué)期刊《TheLancetOncology》正式發(fā)表，該期刊以“同期評(píng)述”的形式，對(duì)這項(xiàng)研究的潛在臨床意義給予高度評(píng)價(jià)。

　　研究表明，血清中的miR-29a、miR-29c、miR-133a、miR-143、miR-145、miR-192、miR-505均在肝癌患者血清中明顯升高。這7種MicroRNAs均屬于非編碼核糖核酸，由其組成的分類(lèi)器來(lái)預(yù)測(cè)肝癌的存在，比甲胎蛋白有更高的靈敏度。

　　臨床上通常將腫瘤小于3厘米大的早期肝癌稱(chēng)為“小肝癌”。研究顯示，小肝癌病人在臨床診斷前九個(gè)月抽血檢測(cè)AFP，肝癌檢出率約為11%，而采用miRNA分類(lèi)器進(jìn)行檢測(cè)，肝癌檢出率高達(dá)48%。

　　據(jù)莊詩(shī)美介紹，中大聯(lián)合團(tuán)隊(duì)將正常人群、肝炎患者、乙肝病毒陽(yáng)性攜帶者和肝癌患者的血清進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)中山三院長(zhǎng)期隨訪的1400多名乙型肝炎病人進(jìn)行研究，病人每三個(gè)月到醫(yī)院復(fù)診，一旦進(jìn)展為肝癌，則對(duì)其留存的血液樣本進(jìn)行回溯性檢測(cè)。

　　“乙肝一肝硬化一肝癌”被稱(chēng)為肝癌發(fā)生的三部曲。崇雨田表示，從2008年至去年研究項(xiàng)目截止，在長(zhǎng)期隨訪的乙肝病人中共有27人查出小肝癌。在臨床診斷前一年采用miRNA分類(lèi)器檢測(cè)，肝癌檢出率達(dá)到了29%。

　　莊詩(shī)美指出，該檢測(cè)方法方便易行且花費(fèi)不高，有利于臨床實(shí)踐的應(yīng)用及推廣。

　　MRI+化學(xué)對(duì)比劑可定位乳腺癌復(fù)發(fā)早期和微轉(zhuǎn)移

　　凱斯西儲(chǔ)大學(xué)研究人員已經(jīng)證明，磁共振成像（MRI）可檢測(cè)乳腺癌的復(fù)發(fā)和快速生長(zhǎng)的腫瘤的早期跡象。研究人員使用的這種技術(shù)可以檢測(cè)到只有幾百個(gè)細(xì)胞大小的微腫瘤，具有從低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤中區(qū)分侵襲性腫瘤的可能性，推動(dòng)了成像技術(shù)的界限。提供改進(jìn)的早期復(fù)發(fā)乳腺癌患者的檢測(cè)方法。這項(xiàng)研究在線發(fā)表在近日的NatureCommunications。

　　癌癥擴(kuò)散的最早跡象被稱(chēng)為微轉(zhuǎn)移。正如其名，它們往往太小以至無(wú)法用標(biāo)準(zhǔn)的篩選方法檢測(cè)。Lu博士的研究小組利用一種特殊的化學(xué)對(duì)比劑結(jié)合MRI方法檢測(cè)到微信號(hào)分子變化。在這個(gè)化學(xué)對(duì)比的方案中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一小段只含有五個(gè)氨基酸的肽鏈，并貼上了微小磁鐵。選擇這個(gè)肽鏈?zhǔn)且驗(yàn)樗膬A角使其能結(jié)合癌細(xì)胞周?chē)牡鞍踪|(zhì)基質(zhì)的結(jié)構(gòu)——纖維蛋白-纖連蛋白復(fù)合物。更重要的是，該復(fù)合物的纖連蛋白部分是細(xì)胞過(guò)渡到癌細(xì)胞時(shí)特意表達(dá)的，并在細(xì)胞生長(zhǎng)，遷移和分化中有重要作用。纖連蛋白通常與高風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后差的乳腺癌有關(guān)。在采集描繪微轉(zhuǎn)移圖像時(shí)，對(duì)比劑內(nèi)金屬分子在MRI過(guò)程被磁化并增強(qiáng)溶液與目標(biāo)蛋白分子結(jié)合的圖像。

　　研究人員在引入乳腺癌細(xì)胞的小鼠身上測(cè)試了這種方法。經(jīng)過(guò)兩個(gè)星期的等待期，研究人員注入造影劑，進(jìn)行MRI掃描，檢查轉(zhuǎn)移腫瘤，包括微小轉(zhuǎn)移肺、肝、淋巴結(jié)、腎上腺、骨和小鼠的大腦。圖像的分析表明，所使用的對(duì)比劑結(jié)合了幾乎所有的纖維蛋白—纖連蛋白復(fù)合物，從產(chǎn)生強(qiáng)信號(hào)和延長(zhǎng)的的微轉(zhuǎn)移和腫瘤增強(qiáng)圖像。結(jié)合顯微成像（cryo-imaging）的方法和MRI，研究人員驗(yàn)證了MRI技術(shù)可以檢測(cè)到甚至小于0。5mm的骨微轉(zhuǎn)移。

　　在使用此對(duì)比劑深入研究之前，研究人員已經(jīng)檢測(cè)了對(duì)比劑在人體內(nèi)代謝消除的時(shí)間。他們的測(cè)試表明，對(duì)比劑容易從體內(nèi)清除，在組織中保留較低水平，表示如果將其用于臨床開(kāi)發(fā)，是具有安全性的。

　　總得來(lái)說(shuō)，這個(gè)方法能針對(duì)性地進(jìn)行臨床高危癌癥的早期成像，從乳腺癌的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移癌的惡性后果考慮，這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)意義尤其明顯。

　　CancerCell：給點(diǎn)刺激，讓癌細(xì)胞“得瑟”而死

　　癌細(xì)胞的分裂繁殖速度已經(jīng)超乎正常，那如果給點(diǎn)刺激，讓癌癥細(xì)胞長(zhǎng)得再快點(diǎn)會(huì)出現(xiàn)什么情況？——答案是會(huì)“得瑟”而死。這種過(guò)度刺激腫瘤生長(zhǎng)關(guān)鍵蛋白的候選藥物或?qū)⒆鳛橐环N新的方法治療多種癌癥。該方法的工作原理是讓癌細(xì)胞在應(yīng)激邊緣“不堪重負(fù)”而死。這篇文章發(fā)表在最新的CancerCell雜志。

　　研究者美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和分子生物學(xué)教授DavidLonard指出，目前還沒(méi)有任何被提議或者開(kāi)發(fā)的藥物是通過(guò)刺激癌基因來(lái)達(dá)到治療目的。我們的原型藥物能在多種類(lèi)型的癌癥中發(fā)揮作用，這將可能作為癌癥藥物庫(kù)中新的而更普遍的選擇。

　　腫瘤細(xì)胞需要獲得癌基因突變，以支持它們的生長(zhǎng)和生存。大量的研究都集中在識(shí)別致癌基因，作為癌癥藥物靶標(biāo)。致癌基因中，類(lèi)固醇受體共激活因子（SRC）家族成員尤其具有作為治療靶標(biāo)的希望，因?yàn)檫@些蛋白質(zhì)坐落在使癌細(xì)胞快速增長(zhǎng)、擴(kuò)散、并獲得耐藥性的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)途徑中。在之前的研究中，有研究者通過(guò)篩選大量的化合物，在動(dòng)物模型中確定了一種SRC抑制分子，能殺死多種癌細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)。這些化合物是類(lèi)似于常規(guī)的抑制癌基因的藥物。但是，他們有一個(gè)違反直覺(jué)的想法：如果他們能破壞關(guān)鍵信號(hào)通路，過(guò)度刺激SRC，會(huì)不會(huì)殺死癌細(xì)胞？畢竟癌細(xì)胞在很大程度上依賴SRC精細(xì)調(diào)節(jié)各種細(xì)胞活動(dòng)，所以SRC刺激可能與SRC抑制在擾亂癌細(xì)胞信號(hào)活性的平衡一樣有效。

　　為了驗(yàn)證這個(gè)想法，他們篩選成千上萬(wàn)的化合物，以確定一個(gè)有效的SRC激活物——被稱(chēng)為MCB-613。MCB-613能殺死人乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肝癌細(xì)胞，同時(shí)保留正常細(xì)胞。當(dāng)研究人員向13只乳腺癌小鼠注射MCB-613后，這個(gè)化合物幾乎完全消除了腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)沒(méi)有引起毒性，而對(duì)照組的14只小鼠腫瘤在7周內(nèi)長(zhǎng)到了原來(lái)的3倍以上大小。

　　研究者發(fā)現(xiàn)，MCB-613使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的未折疊蛋白質(zhì)大量堆積。因?yàn)橐С旨?xì)胞迅速繁殖，癌細(xì)胞必須合成大量的蛋白質(zhì)，使負(fù)責(zé)折疊蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)承受沉重的工作量。當(dāng)過(guò)度刺激SRC后，給已經(jīng)達(dá)到最大工作量的ER再添額外負(fù)擔(dān)，造成了大量未折疊蛋白的積累，觸發(fā)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致毒性分子活性氧的增多。

　　總得來(lái)說(shuō)，再提升已經(jīng)在癌細(xì)胞能十分活躍的SRC活性，使得已經(jīng)在最大壓力承受下的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)更加苦不堪言，出現(xiàn)選擇地細(xì)胞死亡。在未來(lái)的研究中，研究人員將繼續(xù)深入探索SRC殺死癌細(xì)胞的機(jī)制，并篩選更好的SRC激活劑。