①鈣通道阻滯劑；②鈣調(diào)蛋白拮抗劑；③免疫調(diào)節(jié)劑；④類固醇激素；⑤雌激素拮抗劑。由于臨床肺癌患者有原發(fā)性耐藥以及體內(nèi)腫瘤細(xì)胞耐藥倍數(shù)較低，目前還沒有一種逆轉(zhuǎn)化療多藥耐藥的方法在臨床廣泛應(yīng)用，主要原因包括:①現(xiàn)有逆轉(zhuǎn)劑老藥新用，逆轉(zhuǎn)耐藥往往不是其主要功能，臨床毒副作用大；②生物制劑在體內(nèi)不穩(wěn)定，難以作用到靶點(diǎn)；③臨床耐藥往往數(shù)種機(jī)制同時參與，只對單一機(jī)制起作用的逆轉(zhuǎn)劑難以發(fā)揮顯著的效應(yīng)。國內(nèi)外學(xué)者正在積極尋找高效、低毒、功能專一性強(qiáng)且作用靶點(diǎn)廣泛的腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑。

　　(一)逆轉(zhuǎn)耐藥分子介導(dǎo)的MDR

　　P-gp是一種能量依賴性藥物輸出泵，能將細(xì)胞內(nèi)藥物“泵”出細(xì)胞外。與P-gp有關(guān)的MDR一般稱為典型MDR，易引起典型MDR的藥物一般是天然來源的疏水性藥物，如長春花性物堿，應(yīng)用抑制P-gp的藥物是逆轉(zhuǎn)MDR的一個重要手段。如鈣通道阻斷劑導(dǎo)搏定能阻斷P-gp功能，并能克服腫瘤MDR。GST在烷化劑類化療藥物誘導(dǎo)耐藥中起重要作用。小細(xì)胞肺癌的GST表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肺腺癌和肺鱗癌，因此，臨床上小細(xì)胞肺癌對化療較為敏感。用GST抑制劑可以增加許多耐藥細(xì)胞對烷化劑等化療藥物的敏感程度。DNA損傷修復(fù)的增加是亦參與耐藥機(jī)制產(chǎn)生，用同樣劑量的順鉑處理耐藥細(xì)胞株和敏感細(xì)胞株，耐藥細(xì)胞DNA修復(fù)合成的增加是敏感細(xì)胞的3倍，敏感細(xì)胞在順鉑處理后24小時，DNA修復(fù)恢復(fù)正常水平，而耐藥細(xì)胞株的DNA修復(fù)合成持續(xù)升高，DNA修復(fù)抑制劑也可以用來逆轉(zhuǎn)耐藥。

　　(二)耐藥基因siRNA

　　siRNA是新近發(fā)展起來的一種封閉基因表達(dá)的有效方法，它將與目的基因同源的含21～23個核苷酸的小分子干擾RNA片段導(dǎo)入靶細(xì)胞，與細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)切酶、解旋酶形成誘導(dǎo)沉默復(fù)合體，并以siRNA為模板特異地識別其同源基因mRNA并對其進(jìn)行遞進(jìn)式剪切，形成強(qiáng)有效的瀑布效應(yīng)，誘導(dǎo)序列特異性的降解，從而抑制基因表達(dá)。針對耐藥逆轉(zhuǎn)藥物的靶向性和導(dǎo)入性差的兩大困難，新型MRP基因siRNA提供了一條高效和特異的逆轉(zhuǎn)耐藥策略，設(shè)計(jì)以MRP基因?yàn)榘袠?biāo)的siRNA，體外導(dǎo)入肺癌多藥耐藥細(xì)胞，使肺癌耐藥治療達(dá)到最佳效果。通過采用脂質(zhì)體將以MRP、bcl-2基因?yàn)榘袠?biāo)的siRNA分別或聯(lián)合轉(zhuǎn)入肺癌耐藥細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)以MRP為靶標(biāo)的siRNA明顯抑制MRP蛋白和mRNA的表達(dá)，同時MRP-siRNA也協(xié)同以bcl-2為靶標(biāo)的siRNA對bcl-2蛋白和mRNA表達(dá)的抑制，增加肺癌細(xì)胞藥物敏感性，耐藥基因siRNA為成功逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥提供全新的有效治療途徑。

　　目前，中晚期非小細(xì)胞肺癌經(jīng)驗(yàn)性化療療效停滯于平臺期，致力于尋找各種敏感的化療耐藥分子標(biāo)志和高效的耐藥逆轉(zhuǎn)劑具有廣泛的應(yīng)用前景，尤其是根據(jù)肺癌患者化療耐藥分子標(biāo)志，精確選擇并制定特異化療方案，科學(xué)調(diào)整個體化劑量，從而真正實(shí)現(xiàn)肺癌個體化性化療方案療效的新飛躍。

（實(shí)習(xí)編輯：許曉靜）