目的

　　評(píng)價(jià)膽堿能受體阻滯劑酒石酸托特羅定與α-腎上腺素能受體阻滯劑坦洛新緩釋膠囊聯(lián)合治療高齡男性良性前列腺增生(BPH)合并膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)患者的療效。

　　方法

　　2015年1—7月期間年齡大于等于80歲的我科住院男性患者，符合BPH以及符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)OAB診斷治療指南標(biāo)準(zhǔn)共97例。年齡80～98歲，平均87.7歲。采用隨機(jī)對(duì)照方法，分為坦洛新治療組(51例)和托特羅定聯(lián)合坦洛新治療組(46例)。

　　結(jié)果

　　治療8周后，坦洛新組IPSS總分從治療前的(18.3&plusmn;2.7)分減少到(13.3±3.1)分(t＝14.94，P<0.05)，OAB評(píng)分(OABSS)從(9.3±2.7)分減少到(6.8±1.9)分(t＝3.92，P<0.05)，殘余尿(PVRV)從(36.5±32.3)ml下降到(16.2±12.1)ml(t＝14.98，P<0.01)，24h尿急次數(shù)、尿失禁次數(shù)、夜尿次數(shù)較前好轉(zhuǎn)。托特羅定聯(lián)合坦洛新治療組能進(jìn)一步改善國際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS)、OABSS評(píng)分，聯(lián)合治療組還能明顯減少24h尿急次數(shù)、尿失禁次數(shù)、夜尿次數(shù)，治療效果優(yōu)于坦洛新組(t＝－5.23、－3.98、－9.01、－11.5、－14.8，P<0.01)。但治療8周后，前列腺體積以及PVRV的改善在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝1.22，－0.94，P>0.05)。聯(lián)合治療組不良事件(主要為口干)發(fā)生率8.7%(4/46)，坦洛新組5.9%(3/51)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝99.47，P>0.05)。兩組均未發(fā)生急性尿潴留。

　　結(jié)論

　　酒石酸托特羅定聯(lián)合鹽酸坦洛新治療高齡男性BPH合并OAB患者中有效、安全，療效優(yōu)于單用坦洛新。

　　酒石酸托特羅定(Tolterodinetartrate)為改良的具有競(jìng)爭(zhēng)性毒覃堿受體(M受體)拮抗劑，是目前使用最為廣泛的治療膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)的藥物。a受體阻滯劑是前列腺增生(BPH)的一線用藥，而且對(duì)于抑制膀胱的不自主收縮具有一定作用。本研究擬探討a受體阻滯劑鹽酸坦洛新(Tamsulosin)聯(lián)合M受體拮抗劑托特羅定治療高齡患者BPH合并OAB的療效。

　　對(duì)象和方法

　　一、對(duì)象

　　我科前列腺增生伴OAB高齡男性患者97例，患者年齡80～98歲，平均年齡為87.7歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：我院老年科2015年1月至2015年7月期間在院的年齡≥80歲的男性，經(jīng)B超或CT等確診BPH，且符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)OAB診斷治療指南：(1)以尿急癥狀為特征，常伴尿頻(晝夜/8次，夜間/2次，平均每次<200ml)和夜尿癥狀(2次/夜以上的因尿意而覺醒排尿)，伴或不伴有急迫性尿失禁；(2)OAB評(píng)分(OABSS)OABSS問卷調(diào)查中尿急的得分在2分或以上，且整個(gè)OABSS得分在3分以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)B超及膀胱鏡檢查排除尿路結(jié)核、結(jié)石、泌尿系統(tǒng)腫瘤等器質(zhì)性疾病；既往接受過前列腺或經(jīng)尿道手術(shù)史患者。(2)尿常規(guī)以及中段尿培養(yǎng)排除細(xì)菌以及真菌感染；(3)需行手術(shù)治療或因尿潴留入院的BPH患者；(4)合并有神經(jīng)源性影響膀胱功能的疾病；(5)嚴(yán)重心腦肺等疾病，嚴(yán)重低血壓、青光眼等不能耐受藥物治療的患者；(6)有坦洛新或托特羅定及其藥物成分過敏史。

　　本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意(編號(hào)XHEC-D-2016-009)。

　　二、方法

　　本研究為前瞻性臨床研究，符合條件的患者均簽署知情同意書，將其隨機(jī)分成2組，其中α-受體阻斷劑治療為坦洛新組，采用坦洛新緩釋膠囊(齊索，國藥準(zhǔn)字H20020623，浙江海力生制藥有限公司)0.2mg，每晚1次；α-受體阻斷劑聯(lián)合M-受體阻斷劑治療為坦洛新＋托特羅定組，采用坦洛新緩釋膠囊(齊索)0.2mg，每晚1次，聯(lián)合托特羅定緩釋膠囊(得妥，國藥準(zhǔn)字JYHZ1200326美國輝瑞公司)4mg，每晚1次，為坦洛新＋托特羅定組，觀察時(shí)間為8周[1]。出院患者由門診隨訪。觀察指標(biāo)為前列腺體積(PV)、24h尿急、尿失禁和夜尿次數(shù)、殘余尿(PVRV)、國際前列腺增生癥狀評(píng)分(IPSS)、OABSS國際前列腺癥狀評(píng)分。前列腺體積計(jì)算方法：經(jīng)腹部B超測(cè)定前列腺的上下、左右、前后徑(cm)，PV(ml)＝0.52×(三徑線之積)。PVRV計(jì)算方法：排尿后，經(jīng)腹部B超測(cè)定測(cè)得膀胱的長徑、寬徑、高徑(cm)，殘余尿量(ml)＝0.5×(三徑線之積)。

　　三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用±s表示，對(duì)患者治療前后不同指標(biāo)的結(jié)果進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布者采用秩檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　結(jié)果

　　一、2組基本臨床資料

　　最終符合本研究要求并完成研究的共97例，其中坦洛新組51例，坦洛新＋托特羅定組46例。兩組各基礎(chǔ)資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

　　二、2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比

　　治療8周后，坦洛新組IPSS總分從治療前的(18.3±2.7)分減少到(13.3±3.1)分(t＝14.94，P<0.05)，OABSS從(9.3±2.7)分減少到(6.8±1.9)分(t＝3.92，P<0.05)，PVRV從(36.5±32.3)ml轉(zhuǎn)變?yōu)?16.2±12.1)ml(t＝14.98，P<0.01)，24h尿急次數(shù)、尿失禁次數(shù)、夜尿次數(shù)較前均有下降。坦洛新＋托特羅定組IPSS總分從治療前的(18.9±3.1)分減少到(10.3±4.2)分(t＝12.2，P<0.01，且兩組治療前后對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即聯(lián)合治療組的IPSS總分改善程度明顯優(yōu)于坦洛新組(t＝－5.23，P<0.01)。同時(shí)，坦洛新＋托特羅定組OABSS明顯下降，且優(yōu)于坦洛新組(t＝－3.98，P<0.01)。坦洛新＋托特羅定組還能明顯減少24h尿急次數(shù)、尿失禁次數(shù)、夜尿次數(shù)，即聯(lián)合治療效果好于單用坦洛新(t＝－5.23、－3.98、－9.01、－11.5、－14.8，P<0.01)。8周觀察期內(nèi)，2組對(duì)PV均無明顯影響(P>0.05)，見表2。2組均能減少PVRV，但是2組間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合治療組不良事件(主要為口干)發(fā)生率8.7%(4/46)，坦洛新組5.9%(3/51)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝99.47，P>0.05)。兩組均未發(fā)生急性尿潴留。

　　討論

　　研究證實(shí)近一半的由于BPH導(dǎo)致膀胱出口梗阻的患者會(huì)出現(xiàn)OAB癥狀[1，2]，前列腺中葉增生越明顯，膀胱出口梗阻癥狀越重的患者，其OAB癥狀越嚴(yán)重。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增大，OAB患病率增高，全球75歲以上的老年人群中OAB占了30%～40%，其中男性患者很大一部分是BPH合并OAB[3，4]。因此，控制高齡男性患者BPH合并OAB的癥狀，對(duì)于提高其生活質(zhì)量具有重大的臨床價(jià)值和社會(huì)意義。

　　對(duì)BPH合并OAB的患者，其藥物治療的關(guān)鍵是增加膀胱內(nèi)壓和膀胱收縮力以促進(jìn)排尿，抑制膀胱收縮、降低感覺傳入來改善儲(chǔ)尿期癥狀。臨床上，M受體阻滯劑和α-受體阻滯劑是較為常用的治療藥物。

　　酒石酸托特羅定為改良的競(jìng)爭(zhēng)性毒覃堿受體(M受體)拮抗劑，是目前使用最為廣泛的治療膀胱過度活動(dòng)癥狀的藥物[5]。膀胱逼尿肌的收縮主要由M受體介導(dǎo)，M受體阻滯劑可以抑制膀胱逼尿肌不正常的收縮，增加膀胱容量，改善膀胱儲(chǔ)尿功能。托特羅定是雖然是非選擇性M受體阻滯劑，但相對(duì)于唾液腺，它對(duì)膀胱有功能選擇性，不良反應(yīng)發(fā)生較少。托特羅定能通過阻斷膀胱逼尿肌的M3受體，松弛膀胱逼尿肌，減輕逼尿肌的不穩(wěn)定收縮；并通過阻斷膀胱逼尿肌的M2受體間接松弛膀胱逼尿肌，抑制逼尿肌不穩(wěn)定收縮，改善膀胱感覺，從而緩解尿頻、尿急等OAB癥狀。托特羅定還能減少拔除尿管后出現(xiàn)的急迫性尿失禁[6]。M受體阻滯劑在改善OAB癥狀的同時(shí)，有引起尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)，雖然本研究觀察的8周內(nèi)未發(fā)現(xiàn)繼續(xù)尿潴留，但對(duì)于高齡BPH患者使用托特羅定時(shí)仍應(yīng)高度重視急性尿潴留發(fā)生的可能，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)盡快處理。

　　坦洛新通過抑制α1A受體從而降低膀胱頸和后尿道張力，增加尿流率，改善排尿困難癥狀；坦洛新通過膀胱逼尿肌的α1D受體，也有增加膀胱容量和儲(chǔ)尿功能的作用，并且可改善膀胱逼尿肌不穩(wěn)定狀況，減少尿頻、尿急的發(fā)生。因坦洛新對(duì)α1A、α1D受體的高選擇性，因而對(duì)血壓影響小，體位性低血壓發(fā)生較少。目前坦洛新已廣泛應(yīng)用于前列腺增生的治療[7]。本研究中聯(lián)合治療組的不良事件(主要為口干)發(fā)生率8.7%，坦洛新組5.9%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均未發(fā)生急性尿潴留。但是本研究由于隨訪時(shí)間較短，用藥的不良反應(yīng)還有待于收集長期服藥的患者資料來進(jìn)行總結(jié)。

　　OABSS是由YukioHomma教授根據(jù)ICS最新定義采用患者自我報(bào)告的問卷表形式，建立的一個(gè)針對(duì)OAB癥狀的評(píng)分表，該表對(duì)OAB的癥狀進(jìn)行量化、用于評(píng)價(jià)過去1周或1個(gè)月內(nèi)OAB的嚴(yán)重程度。OABSS問卷表包含4個(gè)OAB癥狀相關(guān)的問題：白天排尿次數(shù)、夜晚排尿次數(shù)、尿急次數(shù)、急迫性尿失禁次數(shù)，其最大評(píng)分分別是2、3、5、5，總評(píng)分為其4個(gè)問題評(píng)分之和，分?jǐn)?shù)越高，提示癥狀越重。而許克新等[8]研究表明中文版OABSS對(duì)中國OAB患者結(jié)果評(píng)估的重復(fù)信度較好，與排尿日志卡上的臨床變量、IPSS總評(píng)分等相關(guān)程度較高，因此本研究中采用OABSS進(jìn)行OAB癥狀評(píng)價(jià)是可行的。

　　本研究進(jìn)行到第8周時(shí)，坦洛新組在治療后的IPSS評(píng)分、OABSS評(píng)分及PVRV、排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、尿失禁次數(shù)和尿急次數(shù)等均有改善，表明坦洛新對(duì)前列腺增生癥的治療效果是確切的。托特羅定聯(lián)合坦洛新治療組與單用坦洛新對(duì)比，其主觀、客觀觀察指標(biāo)治療前后差值相比均有改善。表明托特羅定能使逼尿肌不自主收縮得到抑制，減少逼尿肌過度活動(dòng)，降低膀胱興奮性，對(duì)改善BPH患者合并OAB的癥狀有重要意義。聯(lián)合用托特羅定和坦洛新對(duì)于BPH合并OAB的患者效果優(yōu)于單用坦洛新。兩組對(duì)前列腺體積影響并不顯著，與部分國內(nèi)相應(yīng)研究不符，不排除與本研究觀察時(shí)間短有關(guān)，研究小組后續(xù)將進(jìn)一步延遲觀察時(shí)間后繼續(xù)評(píng)估療效與不良反應(yīng)。盡管本研究已經(jīng)排除了合并嚴(yán)重心腦血管疾病的患者，但是納入的高齡患者仍合并有一種甚至多種疾病并需長期服用相關(guān)藥物，因此，本研究結(jié)果仍可能受到了其他藥物的干擾，今后的研究應(yīng)納入不服用任何其他藥物的健康高齡人群，以排除其他疾病以及藥物的影響。