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功能影像學(xué)特征是否可以預(yù)測(cè)抗抑郁劑早期療效?

摘要:起效慢,多數(shù)藥物需要等待4-8周才能判斷是否顯著起效。在此過程中,易出現(xiàn)過早終止治療、頻繁換藥及過度聯(lián)合用藥等現(xiàn)象,進(jìn)一步增加了治療復(fù)雜性,并顯著增加治療期間的自殺風(fēng)險(xiǎn)。

  說起抑郁,很多人會(huì)想到自殺,其實(shí)不光是人,動(dòng)物界也存在自殺行為。據(jù)說在南沙群島的守疆軍犬會(huì)寂寞到蹈海自盡;連續(xù)捕獵失敗的非洲豹也會(huì)對(duì)人生產(chǎn)生懷疑最后拒食餓死,所以不光是具有高級(jí)情感的人類才會(huì)抑郁。且不說它們的自殺是否是抑郁所致,但至少可以認(rèn)為動(dòng)物們體內(nèi)也有那么一股“洪荒之力”來驅(qū)使其去追求“生命的真諦”。

  中醫(yī)抑郁癥為郁癥,古代有個(gè)詞叫郁郁寡歡,出自屈原《九章·抽思》:“心郁郁之憂思兮,獨(dú)永嘆乎增傷。”《素問?本病論》云:“人憂愁思慮即傷心。”而《靈樞?口問》則有“悲哀愁憂則心動(dòng),心動(dòng)則五臟六腑皆搖”之說。如此看來,古人從唯心主義的角度早已初探了“心靈”與抑郁的關(guān)系。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,人們逐漸認(rèn)識(shí)到抑郁情緒主要是由大腦活動(dòng)異常所導(dǎo)致的,這也符合當(dāng)前唯物主義的主流觀點(diǎn),即“物質(zhì)決定意識(shí)”,所以無論抑郁癥患者病情輕重、療效優(yōu)劣,其腦部都會(huì)存在不同程度的獨(dú)特性變化。在此,我們姑且不考慮當(dāng)代的量子物理學(xué)對(duì)唯物主義理論的沖擊(弦理論認(rèn)為組成物質(zhì)世界的基本單元是宇宙弦的各種可能的振動(dòng)態(tài),而不是宇宙弦自身,就像組成交響樂的基本單元是樂器上發(fā)出的每一個(gè)音符,而不是樂器自身一樣,如著名的GodParticle-Higgsboson。過去認(rèn)為是組成客觀世界的磚塊的基本粒子,現(xiàn)在都是宇宙弦上的各種“音符”。多種多樣的物質(zhì)世界,真的成了“一切有為法,如夢(mèng)幻泡影,如露亦如電,應(yīng)作如是觀。——《金剛經(jīng)》”)

  在繁雜的大腦結(jié)構(gòu)中,Raichle認(rèn)為其中存在一個(gè)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(defaultmodenetwork,DMN),這個(gè)網(wǎng)絡(luò)與我們靜息狀態(tài)下的“白日夢(mèng)”有關(guān),無論凡夫俗子或超塵拔俗者、身處偉大朝鮮抑或遙遠(yuǎn)美國、身處墻內(nèi)或海外,某種程度上,都如朱自清所說“他們沒有多少自由,卻有做白日夢(mèng)的自由”。人類在進(jìn)化的過程中雖然沒有牛那樣的反芻食物的功能,但是我們會(huì)在夜深人靜之時(shí)反思自己的一言一行,不斷修正自己的處世之道,這種“日省吾身”的過程與我們行為的修正及科學(xué)和藝術(shù)領(lǐng)域的創(chuàng)新密切相關(guān)。但是,萬物且有度,有部分人總喜歡反復(fù)思慮白天工作生活中的不愉快事件。這種DMN的過度激活還與抑郁癥發(fā)病過程中的一個(gè)重要特征有關(guān),即maladaptiverumination(筆者喜歡理解為非適應(yīng)性思維“反芻”,這種過程類似于牛在安靜的時(shí)候進(jìn)行食物反芻)。其實(shí)我們大可不必因?yàn)橥庠诓涣辑h(huán)境而影響自己的內(nèi)心感受,試想一下我等蕓蕓眾生不過是浩瀚宇宙中一個(gè)個(gè)塵埃,我們何必因?yàn)榱硪活w塵埃的行為或態(tài)度而影響自己的心情,如此想來便會(huì)釋然。但很多人卻喜歡糾纏于此,抑郁情緒便會(huì)如影隨形。

  眾所周知,抑郁癥(majordepressivedisorder,MDD)因其病情的嚴(yán)重性、復(fù)雜性和難治性,給個(gè)人和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。2015年Lancet雜志刊發(fā)全球疾病負(fù)擔(dān)研究組的結(jié)果顯示,MDD是引起傷殘損失健康生命年(yearslivedwithdisability,YLD)增加的十大疾病之一。當(dāng)前臨床實(shí)踐中MDD的治療主要以抗抑郁藥物為主,這種療法面臨兩大主要難題:1)總體有效率不高,大約20%的患者即使進(jìn)行足量足療程的全病程藥物治療也毫無起色,更有高達(dá)60%的MDD患者治療后仍殘留各種癥狀;2)起效慢,多數(shù)藥物需要等待4-8周才能判斷是否顯著起效。在此過程中,易出現(xiàn)過早終止治療、頻繁換藥及過度聯(lián)合用藥等現(xiàn)象,進(jìn)一步增加了治療復(fù)雜性,并顯著增加治療期間的自殺風(fēng)險(xiǎn)。因此,尋找早期治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)指征來將有助于優(yōu)化臨床治療決策。目前國際上已開始嘗試采用早期(1-2周)癥狀改善程度來預(yù)測(cè)最終療效,有益于節(jié)省醫(yī)療資源,減輕患者痛苦,但尚缺乏有效生物學(xué)指標(biāo)用于預(yù)測(cè)抗抑郁劑早期治療反應(yīng)。如果在患者用藥前或用藥初期即可對(duì)抗抑郁劑療效進(jìn)行預(yù)判,將有助于早期選藥或調(diào)整用藥策略,提高臨床治療滿意度。

  東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心理精神科的袁勇貴教授團(tuán)隊(duì)一直致力于抑郁癥診治相關(guān)生物標(biāo)記物的研究,作為其中的一名研究“僧”,筆者的興趣主要在于抑郁癥的腦影像學(xué)研究。近期我們?nèi)虢M82例MDD患者和50例健康對(duì)照組,依據(jù)2周抗抑郁劑治療后的漢密爾頓抑郁量表減分率,分為緩解(responsivedepression,RD)組(42例)和未緩解(non-responsivedepression,NRD)組(40例),通過研究MDD患者大腦靜息狀態(tài)下腦鏡像同倫區(qū)功能連接(voxel-mirroredhomotopicconnectivity,VMHC)強(qiáng)度的指標(biāo)發(fā)現(xiàn),與NRD組相比,RD組在雙側(cè)楔前葉及顳下回VMHC值下降,但在雙側(cè)額中回VMHC值增高(P<0.005,AlphaSim校正);與健康對(duì)照組相比,NRD組在雙側(cè)小腦前葉、中央后回和丘腦VMHC值顯著性降低,而RD組在雙側(cè)中央前回、中央后回和額中回VMHC值存在顯著性下降(P<0.01,AlphaSim校正)。Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),NRD組雙側(cè)楔前葉VMHC值與治療前漢密爾頓抑郁量表得分呈顯著性負(fù)相關(guān)(r=-0.325,P=0.04)。受試者工作特征(ReceiverOperatingCharacteristic,ROC)曲線分析提示以下腦區(qū)VMHC下降有助于區(qū)分NRD與RD:顳下回【曲線下面積(areaundercurve,AUC)=0.699,P=0.002,】,額中回(AUC=0.692,P=0.003),楔前葉(AUC=0.714,P=0.001)??紤]到在實(shí)際情況下,抗抑郁劑療效會(huì)受到多個(gè)功能腦區(qū)的cross-talk和協(xié)同作用,我們通過二元logistic回歸的方式聯(lián)合上述三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行療效判別,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合指標(biāo)后的AUC為0.852,敏感性和特異性分別為0.85和0.74。該研究提示抑郁癥患者存在半球間多個(gè)腦區(qū)活動(dòng)的不平衡,抑郁病情的嚴(yán)重程度與某些腦區(qū)的功能活動(dòng)不平衡相關(guān)。在疾病過程中,若能夠通過調(diào)動(dòng)腦功能活動(dòng)儲(chǔ)備而改善雙側(cè)腦區(qū)活動(dòng)的平衡性(VMHC值),則對(duì)早期抗抑郁治療反應(yīng)較好。顳下回、額中回及楔前葉的VMHC異常有助于甄別出早期抗抑郁劑療效不佳者。當(dāng)然,考慮到遺傳特征在抗抑郁劑的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)中的重要作用,袁勇貴教授的課題組目前正在著手分析相關(guān)通路基因?qū)δX功能特征和抗抑郁劑療效的影響,希望可以進(jìn)一步揭開抗抑郁療效預(yù)判的神秘面紗,進(jìn)一步推進(jìn)抗抑郁精準(zhǔn)治療的進(jìn)程。

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