臨床癥狀
根據(jù)惡組細胞浸潤部位的不同，臨床上可有不同的表現(xiàn)，從上述病理累及部位來看可累及造血組織(最常見)，又可累及非造血組織，因此臨床表現(xiàn)多種多樣。國內(nèi)作者曾提出不少分型意見，如按Israels分為5型，實則多數(shù)惡組病理、臨床表現(xiàn)具有2型以上的特點。雖然Cazal將其簡化為內(nèi)臟型、皮膚型、兒童型，但認為兒童與成人臨床差異不大。有提出病變主要累及造血組織稱普通型，主要累及非造血組織則稱特殊型。有關(guān)特殊型提法更多，如，皮膚型、胃腸型、肺型、腎型、神經(jīng)型、多發(fā)性漿膜炎型、腸穿孔型、巨脾及脾自發(fā)破裂型、慢性復(fù)發(fā)型，等等。也有作者認為臨床表現(xiàn)多樣，難以某型概括，臨床與病理對照也不盡一致，認為分型對預(yù)后意義不大。對待分型國內(nèi)目前尚無統(tǒng)一意見。此外，有提出根據(jù)病程分急性和慢性(1年以上為慢性)，由于慢性很少見，大多數(shù)病例發(fā)病急、病程短,故臨床上未強調(diào)急、慢之分。1975年在福建三明市召開的惡組座談會上對慢性型未作定論。現(xiàn)將國內(nèi)文獻報道(包括特殊類型)的862例綜合分析如下，以了解臨床表現(xiàn)的多樣性。
不論是何種類型的惡組，發(fā)熱常是首發(fā)表現(xiàn)。熱型以不規(guī)則高熱居多(38.7%)、其次為稽留熱(26.3%)、弛張熱(21.2%)，間歇熱(10.8%)及低熱(3%)少見。蒼白、乏力是因貧血所致，出血傾向在首發(fā)表現(xiàn)中亦不少見，尤其到病程晚期愈來愈重是致死原因之一。黃疸一般在早期常不明顯多在較晚期出現(xiàn)，但也有部分患者以黃疸首發(fā)而住入傳染病醫(yī)院。此外，國內(nèi)報道不少例以發(fā)熱、腹痛及反復(fù)血便首發(fā)，因常伴有腸穿孔而誤為急腹癥入外科手術(shù)探查。再有惡組侵犯肺部而誤為肺炎、肺部腫瘤、肺結(jié)核的報道亦不斷涌現(xiàn)。另有以截癱、腦神經(jīng)麻痹或顱內(nèi)壓增高為首發(fā)表現(xiàn)者有不少個案報道。值得提出的有的患者骨、關(guān)節(jié)痛常很顯著，止痛藥物常無效。
本病按病程可分為急性和慢性型。
(1)發(fā)熱是最為突出的表現(xiàn)。90%以上病人以發(fā)熱為首發(fā)癥狀。體溫可高達40°C以上。熱型以不規(guī)則熱為多，也有間歇熱、弛張熱和稽留熱。少數(shù)病例用抗生素能暫時使體溫下降，但更多病例發(fā)熱與疾病本身有關(guān)，對抗生素治療無反應(yīng)。皮質(zhì)激素雖有降溫作用，但不持久，只有化療有效時體溫才能恢復(fù)正常。
(2)貧血也是較常見癥狀之一。急性型早期即出現(xiàn)貧血，呈進行性加重。晚期病例，面色蒼白和全身衰竭非常顯著。少數(shù)起病緩慢的病例，其最早出現(xiàn)的突出癥狀可為貧血和乏力。
(3)出血以皮膚瘀點或瘀斑為多見。其次為鼻衄、齒齦出血、粘膜血皰、尿血、嘔血或便血也可發(fā)生。
(4)此外，乏力、食欲減退、消瘦、衰弱也隨病情進展而顯著。
肝大、脾大是常見的體征，常呈輕度或中度腫大，1例肝最大在右肋下10cm;1例脾最大入盆腔。但在胃腸型惡組約1/3病例肝、脾未觸及，2/3腫大者為輕度腫大。表淺淋巴結(jié)一般似黃豆大、花生米大、最大如雞蛋大。從尸檢情況看，惡組主要侵犯深部淋巴結(jié)，淺表淋巴結(jié)不大并不能排除惡組。皮膚損害以結(jié)節(jié)和腫塊最為常見(可形成肉芽腫或?qū)е吕w維化，肉眼上形成結(jié)節(jié)，但鏡下細胞彼此并不黏聚)，并可伴有潰瘍，尚可伴有非特異性損害，如斑丘疹、紫癜及紅皮病等。皮膚損害在兒童惡組中較為多見，并被認為是其特征。肺部可有啰音伴有咳嗽、氣短。腹部觸及腫塊者多為腸型惡組之體征，有人統(tǒng)計53例以腸道癥狀首發(fā)者(除發(fā)熱、腹痛、腹瀉外)，腹部觸及腫塊占41.5%，而發(fā)生腸穿孔者高達52.8%。
過去診斷本病主要仍依靠臨床表現(xiàn)和細胞形態(tài)學(xué)或活體組織病理檢查結(jié)果，近年來對本病的惡性細胞來源有了新的認識，甚至提出應(yīng)當(dāng)更改病名，但作為同一個疾病實體，它的臨床表現(xiàn)和細胞、病理形態(tài)所見與過去的描述不應(yīng)有差別，因而過去的診斷依據(jù)仍沿用，只是需要增加一些細胞標(biāo)志、細胞和分子遺傳學(xué)方面的指標(biāo)以確定惡性細胞的來源，以便準(zhǔn)確地對疾病命名。
1.臨床表現(xiàn) 以發(fā)病急、長期發(fā)熱，伴進行性肝脾淋巴結(jié)腫大、進行性肝腎功能衰竭、進行性全血細胞減少、進行性全身衰竭為特點，常伴黃疸、出血，可有皮膚損害和漿膜腔積液。
2.骨髓涂片 確診必須找到一定數(shù)量的上述的異常細胞。由于骨髓不一定經(jīng)常受累，且病變常呈灶性分布，因此骨髓1～2次檢查陰性不能除外本病，需多次重復(fù)檢查。國內(nèi)有人提出胸骨穿刺陽性率高于髂骨(4例髂骨陰性改作胸骨穿刺均呈陽性，又有數(shù)例髂骨穿刺涂片異常細胞只占1%，換作胸骨穿刺則異常細胞占有核細胞的8%)。
3.外周血濃縮涂片檢查 統(tǒng)計305例外周血涂片有152例(49.8%)找到異常細胞。血液濃集后找到異常細胞的機會更高些。血液濃縮涂片可與骨髓涂片相互補充參照。
目前主要診斷惡組的方法是依靠骨髓穿刺涂片檢查。骨髓1次確診的成功率為69%，骨髓找到“惡組”細胞占有核細胞的2%～78%(其中占2%～20%為77.1%，占72%以上為22.9%)。有人提出通過5次的骨髓穿刺，98%的病例可以診斷。實際上生前未能確診的仍有10.2%患者，而另有10.3%患者需依靠其他部位的活組織采取病理檢查(表4)。關(guān)于其他部位活組織采取確診的成功率：皮膚活檢72.7%(24/33);淋巴結(jié)活檢63.1%(70/111);骨髓活檢39.7%(27/68);肝臟活檢25%(5/25)，此外有個別作淋巴結(jié)穿刺，脾穿刺，心包穿刺，肺穿刺，腦脊液及胸腹水找到“惡組”細胞。淺表淋巴結(jié)活檢成功率低于皮膚活檢是由于“惡組”多侵犯深部淋巴結(jié)，而骨髓活檢及肝活檢只能做輔助診斷是由于“惡組”常呈灶性浸潤，穿刺不易抓到。
總之，關(guān)于診斷必須強調(diào)臨床表現(xiàn)的重要性，國內(nèi)不少學(xué)者同意作者(1973)的觀點，即臨床懷疑本病又有形態(tài)學(xué)支持則可初步診斷;臨床懷疑而無形態(tài)學(xué)變化不能排除本病，應(yīng)反復(fù)進行多部位骨髓穿刺(胸骨穿刺陽性率可能較高)及可能的活組織病理檢查;有形態(tài)學(xué)特點但與臨床表現(xiàn)不符者，需與反應(yīng)性及其他組織細胞增生性疾病相鑒別。為確定惡性細胞來源，應(yīng)作多種細胞化學(xué)、免疫標(biāo)志以及細胞和分子遺傳學(xué)檢查，Ki-30(CD30)陽性，t(2：5)(p23：q35)染色體移位，有融合基因NPM/ALK(p80)者，有助于確定為間變性大細胞淋巴瘤，其他標(biāo)記物如上皮膜抗原(epithelial membrane antigen， EMA)和CD25(IL-2受體)也可能陽性。

惡性組織細胞病應(yīng)與反應(yīng)性組織細胞增多癥、急性白血病、骨髓轉(zhuǎn)移癌、再生障礙性貧血等疾病鑒別。
本病的臨床表現(xiàn)多種多樣且無特異性，因此單根據(jù)臨床表現(xiàn)極易發(fā)生誤診，綜合國內(nèi)報道的669例初診誤診率高達69.4%。國內(nèi)文獻報道的誤診病種多達70多種，常易誤診的情況：
①因發(fā)熱、出血、全血細胞減少而診為再生障礙性貧血、急性白血病等;
②因發(fā)熱、黃疸、肝脾大而誤診為黃疸性肝炎、肝硬化、膽道感染等;
③因發(fā)熱持續(xù)不退伴有胃腸道癥狀而誤為傷寒、敗血癥、腸結(jié)核等;
④因便血、腹瀉或腹部腫塊而考慮為腸道腫瘤、淋巴瘤、潰瘍性結(jié)腸炎等;
⑤因發(fā)熱、咳嗽、氣短、胸液而誤為肺部感染、肺腫瘤、肺結(jié)核等;
⑥因發(fā)熱、血尿、水腫而診為腎小球腎炎、泌尿系感染、甚至尿毒癥;
⑦因發(fā)熱伴截癱、腦神經(jīng)麻痹或抽搐而誤為腦炎、脊髓炎、顱內(nèi)腫瘤;
⑧因發(fā)熱伴有心包積液或胸腹腔積液而誤為多發(fā)性漿膜炎;
⑨因鼻咽部潰瘍而誤為壞死性肉芽腫;
⑩因發(fā)熱、皮膚結(jié)節(jié)潰瘍或紅斑而誤為皮膚結(jié)核、非化膿性脂膜炎、蕈樣霉菌病等。此外，有不少病例誤為外科疾病而施行手術(shù)探察，故應(yīng)提高對本病的警惕。
有骨髓的細胞形態(tài)學(xué)的支持，可以幫助診斷，但是許多非腫瘤性疾病也可引起反應(yīng)性組織細胞增多，常與本病鑒別。
1.反應(yīng)性組織細胞增生的概念 是指有明顯的原發(fā)病存在，由于原發(fā)病的某些因素的刺激而發(fā)生組織細胞增生，待原發(fā)病去除、刺激減輕后增生的組織細胞可自然消失。當(dāng)原發(fā)病診斷明確而組織細胞反應(yīng)性增生程度較輕時，后者易被忽視。但若重癥患者，其組織細胞反應(yīng)強烈，而原發(fā)病診斷不明時易誤診為“惡組”。已知某些感染性疾病如結(jié)核病、傷寒、布氏桿菌病、瘧疾等可引起骨髓組織細胞增多，并有吞噬血細胞現(xiàn)象。過去對組織細胞增生的概念及分類比較混亂，20世紀70年代提出將反應(yīng)性組織細胞增生分為3類：
①感染性：繼發(fā)于感染性疾病，包括上述疾病及肝炎，傳染性單細胞增多癥等;
②變態(tài)反應(yīng)性：繼發(fā)于結(jié)締組織病、藥物過敏、皮炎性淋巴結(jié)病及某些疫苗接種反應(yīng);
③惡性腫瘤性疾病：在未轉(zhuǎn)移到骨髓時亦可有組織細胞增生。
20世紀70年代初張之南等通過隨訪工作，發(fā)現(xiàn)原診斷為惡組的部分病例，經(jīng)過數(shù)年之后仍存活，有的發(fā)展為典型的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;有的以后查出為紅斑狼瘡;有的發(fā)現(xiàn)為遷延型肝炎;有的無任何疾病跡象。重新復(fù)習(xí)這些病例、過去的臨床表現(xiàn)及骨髓細胞形態(tài)，結(jié)果：臨床上發(fā)病很像“惡組”，有高熱、蒼白、肝脾大、全血細胞減少，個別有出血傾向，其中1例當(dāng)時血壓已下降至80/57mmHg，自動出院。大多病情十分兇險。但骨髓細胞形態(tài)大都是單核樣和淋巴樣細胞，個別有異型細胞，但為數(shù)不多(不超過1%)，僅有1例數(shù)量較多(約20%)，血壓下降自動出院，當(dāng)時并無關(guān)節(jié)癥狀，多年后關(guān)節(jié)明顯畸形變形，實為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。由此可見，個別反應(yīng)性組織細胞增生與“惡組”在初期較難鑒別。
1979年Risdal等報道19例因病毒感染引起組織細胞增生并有吞噬血細胞現(xiàn)象，其中14例發(fā)病前曾接受較長時間的免疫抑制劑治療，病毒檢查陽性，稱之為病毒相關(guān)噬血細胞綜合征(virus-associated hemophagocytic syndrome，VAHS)。其后發(fā)現(xiàn)不僅病毒可引起噬血綜合征，很多細菌、真菌、甚至近期輸血、腫瘤播散等也可引起，有稱感染相關(guān)性噬血細胞綜合征(infection-associated hemophagocytic syndrome)，有稱噬血細胞性組織細胞增生癥(hematophagic histiocytosis)，此外有稱噬血細胞綜合征(hematophagic syndrome)者，都是從骨髓細胞學(xué)角度提出的，表現(xiàn)為組織細胞增生并活躍地吞噬各種血細胞。
已查明許多病原體可引起噬血細胞綜合征：
①病毒，如EB病毒、巨細胞病毒、單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、腺病毒、微小病毒B19;
②細菌，如腸道革蘭陰性桿菌、流感噬血桿菌、肺炎雙球菌鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流產(chǎn)布氏桿菌、肺炎支原體等;
③伯納特立克次體;
④結(jié)核分枝桿菌;
⑤真菌，如莢膜組織胞漿菌、白色念珠菌、新型隱球菌;
⑥利什曼原蟲。噬血細胞綜合征的臨床表現(xiàn)隨原發(fā)病的不同而不一，最常見的共同癥狀為發(fā)熱，以高熱居多，可伴有寒戰(zhàn)、盜汗、納差、體重減輕及肝、脾、淋巴結(jié)輕度腫大，部分患者可有出血、皮疹、全血細胞減少、肝功能損害或凝血功能障礙。VAHS尚可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，肺部浸潤或腎功能衰竭等多臟器損害癥狀。VAHS常于病前2～6周有病毒感染癥狀。雖然噬血細胞綜合征本質(zhì)上屬于一種反應(yīng)性組織細胞增生，如無繼發(fā)性感染多在l～8周內(nèi)自然緩解，但在嚴重病例，其臨床過程極似“惡組”，死亡率可高達30%～40%，病情兇險程度幾乎難于與“惡組”相區(qū)別。如Chen等1991年報道10例臺灣兒童由EB病毒引起的爆發(fā)性VAHS，臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、黃疸、肝脾腫大、全血細胞減少、凝血障礙和肝功能異常。骨髓檢查有非典型T淋巴樣細胞及少數(shù)B免疫母細胞浸潤，并有成熟組織細胞增生伴吞噬血細胞現(xiàn)象。最初6例曾診斷為惡組，10例均迅速死亡，從發(fā)熱到死亡平均生存期為16天，主要死因為凝血功能障礙伴多臟器衰竭和機會致病菌感染。應(yīng)用血清學(xué)鑒定和印跡雜交實驗證實為EB病毒急性感染。
2.反應(yīng)性組織細胞增生的實驗室檢查
(1)外周血細胞有不同程度減少：國內(nèi)82例反應(yīng)性組織細胞增生癥就診時已有貧血者占48.4%;全血細胞減少者占14.6%;其余為血小板減少或白細胞減少或三系中2系減少，少數(shù)為白細胞增高(7.3%);外周血涂片見到成熟組織細胞者占17.8%(1%～31%)。國外資料中有貧血、白細胞及血小板減少者分別為9l%、80%和88%。
(2)骨髓涂片可見組織細胞增多：細胞大都是成熟型或單核樣及淋巴樣組織細胞，可伴有血細胞被吞噬。個別病例可見少量異常組織細胞或可見到1～2個多核巨細胞。目前認為全血細胞減少不都是組織細胞吞噬血細胞過多所致，而是感染抑制骨髓的結(jié)果。
(3)其他實驗室檢查：常有血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、可有氮質(zhì)血癥、或血膽紅素增加、凝血酶原時間延長、低丙種球蛋白血癥、血α2球蛋白比例增高、乳酸脫氫酶升高等。VAHS患者血清中病毒抗體滴度可升高，病毒培養(yǎng)可陽性。其他原因的反應(yīng)性組織細胞增生，可遲早出現(xiàn)原發(fā)病的征象及相應(yīng)的實驗檢查所見。
3.惡組與反應(yīng)性組織細胞增生癥的鑒別 1994年馮云等報道1986～1992年確診的噬血細胞綜合征與“惡組”病各13例的異同。
可以看出，從臨床表現(xiàn)及細胞形態(tài)區(qū)別有時確有困難，而病原學(xué)檢查及血清鐵蛋白檢測對二者鑒別可能有幫助。有認為血清鐵蛋白在“惡組”明顯高于反應(yīng)性組織細胞增生癥，但亦有報道兩病的血清鐵蛋白均顯著增高，二者并無顯著差異。此外，中性粒細胞的堿性磷酸酶(NAP)在“惡組”的陽性率和積分極低，而反應(yīng)性NAP大多數(shù)增高。有認為“惡組”細胞分化差有較多的核分裂象，吞噬血細胞現(xiàn)象較少見，而反應(yīng)性組織細胞分化較成熟，很少出現(xiàn)分裂象，而吞噬血細胞現(xiàn)象極為明顯。我們過去的經(jīng)驗表明：在沒有合并明顯感染的情況下，可試用腎上腺皮質(zhì)激素，反應(yīng)性者用藥2～3天體溫可漸退并可在短期內(nèi)停藥。雖然有少數(shù)患者可再發(fā)熱，但可有較長間隔，再用藥體溫仍可退，需視原發(fā)病是否已同時治療而定。我們曾對38例反應(yīng)性組織細胞增生癥進行分析，其中16例原發(fā)病不能確定，9例未經(jīng)特殊治療體溫自然下降，7例口服潑尼松后熱退，熱退后肝脾及淋巴結(jié)縮小，血象及骨髓象逐漸恢復(fù)正常。而惡組對腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)差，即使體溫有下降，常不能降至正常或下降后短期又上升，且連續(xù)應(yīng)用逐漸失效。有報道有些噬血細胞綜合征應(yīng)用環(huán)孢素A(cyclosporin A)有效。需強調(diào)的是，骨髓發(fā)現(xiàn)有吞噬現(xiàn)象的組織細胞增多應(yīng)首先排除反應(yīng)性者，因為多見，約有半數(shù)以上的反應(yīng)性者較易找到原發(fā)病。一般反應(yīng)性組織細胞增多持續(xù)時間不長，多次重復(fù)骨髓穿刺檢查變化較大，消失較快。而惡組一旦骨髓出現(xiàn)異常組織細胞后，重復(fù)骨髓穿刺異常細胞會逐漸增多。