巨幼細(xì)胞性貧血

【病因】
(一)中醫(yī)
1.稟賦不足 因虛致病，父母體虛，胎中失養(yǎng)，喂養(yǎng)失當(dāng)?shù)纫蛩?，為體質(zhì)不強(qiáng)的主要原因，可使臟腑失健，氣血不足，陰陽(yáng)失調(diào)。
2.飲食不節(jié) 谷虛氣盛，谷虛氣虛，而氣血精微來源于飲食。攝入不足是本病的重要病因之一。
3.飲食偏嗜 飲食單一或偏食氣味不合，則可導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不足，精氣乏源氣血無以化生之變。
4.煩勞過度，損傷五臟 適當(dāng)?shù)膭谧?，為人們正常生活以及保持健康所需?br /> 5.大病久病，失于調(diào)理 大病久病之后，邪氣過盛，臟所損傷，日久而成虛勞;久病而成虛勞者，隨疾病性質(zhì)的不同，損耗人體的陰血。
(二)西醫(yī)
巨幼細(xì)胞貧血的發(fā)病原因主要是由于葉酸或(及)維生素B12缺乏。
1.葉酸缺乏的病因
(1)攝入不足：葉酸每天的需要量為200～400μg。人體內(nèi)葉酸的儲(chǔ)存量?jī)H夠4個(gè)月之需。食物中缺少新鮮蔬菜、過度烹煮或腌制均可使葉酸丟失。乙醇可干擾葉酸的代謝，酗酒者常會(huì)有葉酸缺乏。小腸(特別是空腸段)炎癥、腫瘤、手術(shù)切除及熱帶性口炎性腹瀉均可導(dǎo)致葉酸的吸收不足。
(2)需要增加：妊娠期婦女每天葉酸的需要量為400～600μg。生長(zhǎng)發(fā)育的兒童及青少年以及慢性反復(fù)溶血、白血病、腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)及長(zhǎng)期慢性腎功能衰竭用血液透析治療的患者，葉酸的需要都會(huì)增加，如補(bǔ)充不足就可發(fā)生葉酸缺乏。
(3)藥物的影響：如甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶能抑制二氫葉酸還原酶的作用，影響四氫葉酸的生成。苯妥英鈉、苯巴比妥對(duì)葉酸的影響機(jī)制不明，可能是增加葉酸的分解或抑制DNA合成。約67%口服柳氮磺胺吡啶的患者葉酸在腸內(nèi)的吸收受抑制。
(4)其他：先天性缺乏5，10-甲酰基四氫葉酸還原酶患者，常在10歲左右才被診斷。有些加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)的患者常可出現(xiàn)急性葉酸缺乏。
2.維生素B12缺乏的病因
(1)攝入減少：人體內(nèi)維生素B12的儲(chǔ)存量約為2～5mg。每天的需要量?jī)H為0.5～1μg。正常時(shí)，每天有5～10μg的維生素B12隨膽汁進(jìn)入腸腔，胃壁分泌的內(nèi)因子可足夠地幫助重吸收膽汁中的維生素B12。故素食者一般約需10～15年才會(huì)發(fā)展為維生素B12缺乏。老年人和胃切除患者胃酸分泌減少，常會(huì)有維生素B12缺乏。由于有膽汁中的維生素B12的再吸收(腸肝循環(huán))，這類患者也和素食者一樣，需經(jīng)過10～15年才出現(xiàn)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)。故一般由于膳食中維生素B12攝入不足而致巨幼細(xì)胞貧血者較為少見。
(2)內(nèi)因子缺乏：主要見于萎縮性胃炎、全胃切除術(shù)后和惡性貧血患者。發(fā)生惡性貧血的機(jī)制目前還不清楚?；颊叱Ｓ刑匕l(fā)的胃黏膜完全萎縮和內(nèi)因子的抗體存在，故有人認(rèn)為惡性貧血屬免疫性疾患。這類患者由于缺乏內(nèi)因子，食物中維生素B12的吸收和膽汁中維生素B12的重吸收均有障礙。
(3)嚴(yán)重的胰腺外分泌不足的患者容易導(dǎo)致維生素B12的吸收不良：這是因?yàn)樵诳漳c內(nèi)維生素B12-R蛋白復(fù)合體需經(jīng)胰蛋白酶降解，維生素B12才能釋放出來，與內(nèi)因子相結(jié)合。這類患者一般在3～5年后會(huì)出現(xiàn)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)。由于慢性胰腺炎患者通常會(huì)及時(shí)補(bǔ)充胰蛋白酶，故在臨床上合并維生素B12缺乏的并不多見。
(4)小腸內(nèi)存在異常高濃度的細(xì)菌和寄生蟲也可影響維生素B12的吸收：因?yàn)檫@些有機(jī)物可大量攝取和截留維生素B12。小腸憩室或手術(shù)后的盲端襻中常會(huì)有細(xì)菌滋生以及腸內(nèi)產(chǎn)生的魚絳蟲，都會(huì)與人體競(jìng)爭(zhēng)維生素B12，從而引起維生素B12缺乏。
(5)先天性轉(zhuǎn)鈷蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏及接觸氧化亞氮(麻醉劑)等也可影響維生素B12的血漿轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞內(nèi)的利用，亦可造成維生素B12缺乏。
【發(fā)病機(jī)制】
巨幼細(xì)胞貧血的發(fā)病機(jī)制主要是細(xì)胞內(nèi)DNA合成障礙。葉酸缺乏時(shí)，細(xì)胞內(nèi)脫氧尿嘧啶核苷(dUMP)轉(zhuǎn)為脫氧胸腺嘧啶核苷(dTMt)的生化反應(yīng)受阻。參加正常DNA合成的dTTP被dUTP代替。機(jī)體為了修復(fù)這些異常的DNA企圖合成新的DNA，但由于體內(nèi)缺乏葉酸，仍由dUTP代替dTTP進(jìn)入新的DNA。如此反復(fù)不已，造成DNA復(fù)制的起點(diǎn)多，新合成的小片段不能接成長(zhǎng)的子鏈，存在多處單鏈，在重新螺旋化時(shí)，易受機(jī)械損傷及破壞。促使染色體斷裂、細(xì)胞染色質(zhì)出現(xiàn)疏松、斷裂等改變。細(xì)胞核的發(fā)育停滯，而胞質(zhì)仍在繼續(xù)發(fā)育成熟。細(xì)胞呈現(xiàn)核漿發(fā)育不平衡、細(xì)胞體積較正常為大的巨幼型改變，稱為巨幼細(xì)胞。這些巨幼細(xì)胞均有成熟障礙，表現(xiàn)出無效應(yīng)生成。骨髓內(nèi)粒系及巨核系細(xì)胞亦有類似的DNA合成障礙和成熟障礙。維生素B12缺乏在發(fā)病機(jī)制中的作用，以及維生素B12缺乏如何阻礙葉酸在細(xì)胞DNA合成的作用，有多種解釋。比較成熟的是1964年V.Herbert等提出的“甲基四氫葉酸陷阱學(xué)說”。他們認(rèn)為在維生素B12缺乏時(shí)，同型(高)半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼岬倪^程受到阻礙，使甲基四氫葉酸不能形成四氫葉酸。亞甲基四氫葉酸的形成亦減少，間接地影響了DNA的合成，故維生素B12缺乏是間接地阻礙了DNA的合成。
腺苷鈷胺(AdaCbl)是維生素B12的一種形式。AdoCbl作為輔酶參與琥珀酸輔酶A合成的反應(yīng)，如果AdoCbl缺乏，此反應(yīng)不能進(jìn)行，大量丙酰輔酶A堆積，形成的單鏈脂肪酸影響神經(jīng)髓鞘磷脂的形成，造成神經(jīng)的脫髓鞘改變，臨床上會(huì)出現(xiàn)各種神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。
巨幼細(xì)胞貧血時(shí)，骨髓內(nèi)雖有各階段的巨幼紅細(xì)胞增多，仍不能對(duì)貧血起到代償作用。這是因?yàn)榫抻准?xì)胞貧血時(shí)，細(xì)胞的DNA合成減慢，細(xì)胞停留在有絲分裂前期的細(xì)胞增多，很多巨型的幼紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)未到成熟階段即遭到破壞。鐵代謝動(dòng)態(tài)的研究顯示為紅細(xì)胞的無效應(yīng)生成。紅細(xì)胞的壽命約為正常的1/2～1/3。血漿鐵運(yùn)轉(zhuǎn)率比正常人高3～5倍，而幼稚紅細(xì)胞對(duì)鐵的攝取率不高。血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增高，骨髓及肝內(nèi)均有鐵沉積。
近年的研究提示葉酸缺乏性巨幼細(xì)胞貧血時(shí)，骨髓紅系造血祖細(xì)胞形成BFU-E、CFU-E及CFU-MK的數(shù)量較正常明顯增多，而這些造血祖細(xì)胞分化發(fā)育至晚期成熟階段的過程中大部分遭到了破壞，出現(xiàn)嚴(yán)重的無效造血現(xiàn)象。許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)是葉酸缺乏時(shí)發(fā)生了細(xì)胞增殖受抑制和過度凋亡。葉酸缺乏時(shí)巨型變細(xì)胞染色質(zhì)的改變，使細(xì)胞增殖受抑，可能觸發(fā)凋亡機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)胞過度凋亡，也與巨幼細(xì)胞貧血的發(fā)生有一定的關(guān)系。
巨幼細(xì)胞貧血時(shí)粒細(xì)胞和血小板亦有減少，可能與骨髓內(nèi)粒系及巨核系細(xì)胞亦有類似的DNA合成障礙和成熟障礙有關(guān)。
葉酸及維生素B12缺乏時(shí)，非造血組織的細(xì)胞DNA合成亦會(huì)受到影響。對(duì)更新代謝較快的各種上皮細(xì)胞(如胃腸黏膜、口腔和陰道的黏膜細(xì)胞)影響較明顯，臨床上會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的一些癥狀。