婦產(chǎn)科靜脈血栓病

　　(一)發(fā)病原因
早在19世紀中期，Virchow提出的血流緩慢、靜脈內(nèi)膜損傷及血液高凝狀態(tài)三大因素，至今這個理論仍受到普遍的公認。
1.血流緩慢 正常血液在血管內(nèi)流動，其有形成分紅細胞、白細胞及血小板均在血管的中軸流動，血漿流動于有形成分與血管壁之間。若血流速度緩慢，血液中有形成分可停滯于血管壁。這便給血栓形成造成機會。首先是白細胞，然后血小板在血流周邊聚集，以致血小板在血管內(nèi)膜上黏附，聚集成為血栓形成的核心，最后形成血栓。單純血流緩慢一個因素，還不致使血栓形成。若有其他因素同時存在，如創(chuàng)傷、休克、充血性心力衰竭均可以促進血栓形成，年齡大、肥胖、惡性腫瘤亦被認為是不利因素。
2.靜脈內(nèi)膜損傷 靜脈內(nèi)膜由于各種原因受到損傷，其下方的膠原或基底膜裸露，血液接觸到受損傷的血管內(nèi)膜后，便引起內(nèi)源性或外源性凝血致活酶的形成及血小板聚集，促使血栓形成。常見的原因如靜脈內(nèi)輸入有激惹性溶液，對內(nèi)膜造成化學性損傷;反復穿刺靜脈或靜脈內(nèi)留置輸液導管等所造成的機械性損傷;靜脈管腔內(nèi)或管腔外炎癥損傷內(nèi)膜，以及缺氧、休克均可引起靜脈內(nèi)膜損傷。
3.血液高凝狀態(tài) 血液成分的改變，如凝血因子增多、激活或異常，使其處于高凝狀態(tài)是形成靜脈血栓的重要因素。個別凝血因子增多或少量凝血因子被激活還不致引起血栓形成，機體有其自身保護機制。正常情況下，凝血與抗凝維持在動態(tài)平衡，以保持血液處于流動狀態(tài)。若同時存在其他不利條件如血流緩慢即易發(fā)生血栓形成。以上3個因素間相互消長，病人原有的基礎狀況、個人反應的差異以及其他因素的影響，構成了靜脈血栓形成的復雜性。臨床有些病人已出現(xiàn)靜脈血栓形成，卻找不到明顯的病因，因而對此問題還需要深入研究。
(二)發(fā)病機制
正常情況下，下肢靜脈血液向心回流，依靠心臟搏動所產(chǎn)生的舒縮力量、靜脈周圍肌肉所產(chǎn)生泵的作用、呼吸運動時胸腔內(nèi)負壓吸力，此外靜脈管壁上有很多的靜脈瓣，可防止血液逆流，這樣便使得血液不斷地流向心臟。下肢淺、深靜脈系統(tǒng)都有靜脈瓣，瓣膜基底附著于靜脈壁，有瓣膜袋存在，此處血流緩慢形成漩渦，是常引起血栓形成的部位，尤其是小腿深部靜脈。最初是血小板在此處沉積，隨后有成層的血小板、纖維蛋白及白細胞形成一個機化的白血栓。白血栓與靜脈壁附著較牢，順靜脈血流方向繁衍擴展，由于擴展與對側壁黏著，堵塞靜脈管腔后，就會導致向與之相反的方向逆行繁衍。深靜脈血栓形成大都起源于小腿腓腸肌靜脈，發(fā)病率占46%～98%;起源于髂、股靜脈和盆腔靜脈者占60%，也有認為可有多發(fā)性起源，可起源于不同部位。臨床見到的病人，多數(shù)累及整個肢體，以小腿腓腸肌靜脈叢和大腿根部髂、股靜脈為好發(fā)部位。血栓形成后的轉歸將根據(jù)血液流動的快慢，凝血系統(tǒng)的變化，抗凝因子的強弱等各種復雜因素的消長，血栓或停止進展，吸收消散或繼續(xù)繁衍擴展。60%病人血栓繁衍擴展不干擾血流，但血栓形成的早期，僅在起源處與血管壁附著，容易脫落，發(fā)生肺栓塞的嚴重后果。嚴重的肺栓塞可以沒有任何預兆而作為第一個癥狀表現(xiàn)于臨床。深靜脈血栓吸收后，若靜脈瓣膜遭受損傷，可以影響其功能，而導致下肢靜脈血栓綜合征：靜脈高壓、靜脈血通過交通支向淺靜脈逆流，淺靜脈曲張，皮下淤血，形成潰瘍，不易愈合。
1.婦科術后靜脈血栓病 術中、術后由于血流及血液成分等變化可導致患者易于形成血栓，對有血凝高危因素的患者更為不利?；颊呗樽砗笙轮∪馑沙?，血流速度變緩慢。陰道手術時患者取膀胱截石位，兩腿擺放的位置不適，腿架未支好，腘窩處未放軟墊，尤其手術時間較長者，下肢靜脈受壓，回流不暢，靜脈壁易受損傷。大型手術時間長，輸血過多或失血過多，血容量不足，脫水等均可造成血黏度增高，促進血栓形成。手術過程或術后期間患者血小板數(shù)量增高，凝血時間縮短，50%患者術后1～10天內(nèi)血小板數(shù)量逐漸升高，平均體積增大，黏附性和聚集性增高，釋放反應增強，這種改變在術后發(fā)生靜脈血栓形成的患者尤為明顯。手術引起的大量組織破壞，釋放凝血激活酶，可激活外源性凝血途徑。大型手術后患者抗凝血酶、蛋白C和纖溶酶原的水平降低。腹膜后淋巴結清掃，使髂血管壁以及周圍組織受損傷易促成髂靜脈血栓形成。加之術后長期臥床、腹脹、腸麻痹使髂靜脈及下腔靜脈回流受阻，患者處于血流緩慢，高凝狀態(tài)。若基礎條件差，如年齡大、肥胖、有放療史及靜脈栓塞史者發(fā)生深靜脈血栓形成的可能性增加。婦科腫瘤患者屬相對高危，一般惡性腫瘤患者可被視為存在高凝狀態(tài)，可以發(fā)生慢性播散性血管內(nèi)凝血及靜脈血栓形成，在同一患者可有兩種情況同時存在。體外實驗顯示瘤組織及培養(yǎng)的癌細胞可釋放凝血激活酶樣物質(zhì);腫瘤壞死本身也可釋放細胞內(nèi)凝血激活酶;腫瘤患者血小板數(shù)量增多，黏附性、聚集性增強;卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌患者血管纖溶酶原激活物釋放明顯降低，再加以其他因素，如血流緩慢、感染、營養(yǎng)不良、手術創(chuàng)傷、放療、化療的影響，腫瘤患者的凝血與抗凝的脆弱平衡易被破壞而導致靜脈血栓形成。晚期卵巢癌和外陰癌術后深靜脈血栓形成可達45%。在一組3906例早期宮頸癌根治性子宮切除術患者中，發(fā)現(xiàn)術后肺栓塞是死亡的主要原因。肺栓塞也是子宮疾病行腹部子宮切除術后的主要死亡原因，發(fā)生率為2‰～3‰。韓璐等(1999)報道1988～1998年，10年間5例婦科術后急性肺栓塞，其發(fā)生率為3.5‰，其中4例陰道手術(3例子宮脫垂，1例陰道前后壁膨出)于術后1～7天內(nèi)發(fā)生肺栓塞，搶救無效，均死亡。另1例子宮肌瘤行腹式子宮切除術，存活。林寶杏等(2001)報道1990年1月～1999年12月，10年間行子宮切除術2372例，術后并發(fā)深部靜脈血栓病15例，發(fā)生率為0.6%。金力等(1999)報道1982～1997年，15年間婦科腫瘤術后并發(fā)深部靜脈血栓病的患者11例，惡性腫瘤8例(子宮內(nèi)膜癌4例，卵巢癌3例，侵襲性葡萄胎1例)，良性腫瘤3例。故認為中老年、肥胖、原發(fā)盆腔惡性腫瘤，特別是子宮內(nèi)膜癌術后易并發(fā)深靜脈血栓，是深靜脈血栓病的高危因素。
2.妊娠期、產(chǎn)褥期靜脈血栓病 妊娠靜脈血栓病可發(fā)生于妊娠期或產(chǎn)褥期，而以產(chǎn)褥期更為多見。妊娠期由于母體為了適應分娩時胎盤剝離，防止產(chǎn)后出血，血液中凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)均發(fā)生相應的生理性改變。除凝血因子Ⅺ和Ⅻ降低外，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、X均有增加，特別在妊娠后3個月更為明顯，血漿纖維蛋白原較非孕婦女增加50%，妊娠末期可達4～5g/L。作為主要抗凝系統(tǒng)的纖溶系統(tǒng)受到抑制纖溶酶原抑制物增加，纖溶活性降低，優(yōu)蛋白溶解時間延長。抗凝蛋白S(PS)水平及活性妊娠期均有下降，可降至正常水平的40%～60%，在整個妊娠及產(chǎn)褥期均保持在一個低水平。這些生理性改變使妊娠期婦女血液處于高凝狀態(tài)。此外妊娠期血容量增加，靜脈擴張，增大的妊娠子宮壓迫下腔靜脈使血液回流不暢，下肢靜脈壓增高，出現(xiàn)下肢水腫，靜脈曲張加重，多普勒檢查顯示妊娠期及產(chǎn)褥期雙側下肢深部靜脈血流速度減慢，說明存在深部靜脈血流淤滯。若妊娠合并妊娠期高血壓疾病、糖尿病、胎盤早剝、靜脈曲張等引起血管痙攣、管腔狹窄、管壁損傷及缺血、缺氧使內(nèi)皮細胞釋放組織因子促進凝血。手術產(chǎn)特別是剖宮產(chǎn)，并發(fā)血栓性靜脈炎可達陰道分娩的3～19倍。產(chǎn)褥期由于長期臥床或感染，可進一步增加血栓形成的潛在危險。產(chǎn)褥期子宮內(nèi)膜炎增加卵巢靜脈、盆腔靜脈發(fā)生感染性血栓靜脈炎的風險。
國外文獻報道孕期靜脈血栓病發(fā)生率與非孕期相同，而產(chǎn)褥期發(fā)生率較非孕期高3～10倍。妊娠期深靜脈血栓形成發(fā)生率為0.13‰～0.5‰，產(chǎn)褥期為0.61‰～1.5‰;肺栓塞妊娠期發(fā)生率為0.01‰，產(chǎn)褥期為0.5‰。國內(nèi)北京婦產(chǎn)醫(yī)院23年(20世紀60～80年代)共收治血栓性靜脈炎38例均發(fā)生于產(chǎn)褥期，其中下肢淺靜脈炎30例，深靜脈炎6例，肺栓塞、盆腔靜脈栓塞各l例，發(fā)生率為0.25‰。馬水清(1999)報道北京協(xié)和醫(yī)院1984～1997年，收治妊娠期(4例)及產(chǎn)褥期(8例)深部靜脈血栓病人共12例，其發(fā)生率為0.72‰。董玉英(2000)報道上海第一人民醫(yī)院(1989～1996)產(chǎn)科靜脈血栓病12例(1例為妊娠期，11例為產(chǎn)褥期)，其發(fā)生率為1.1‰。
近年研究發(fā)現(xiàn)抗凝血酶(AT)缺陷、蛋白C(PC)缺陷、蛋白S(PS)缺陷及因子V Leiden突變等是遺傳性血栓形成傾向(thrombophilia)的主要原因，是增加妊娠靜脈血栓病的重要因素。抗凝血酶(AT)是機體最重要的生理性抗凝物質(zhì)，對多種凝血活性因子具有抑制作用，尤其對Xa、Ⅸa、Ⅺa和凝血酶具強有力的抑制作用。抗凝血酶缺陷在普通人群中患病為0.5‰～0.2‰，是靜脈血栓的一個極強的風險因子，發(fā)病早，血栓廣泛，易復發(fā)。妊娠可使AT缺陷婦女靜脈血栓的發(fā)病增加20%。9.3%～19.3%的妊娠靜脈血栓病患者發(fā)現(xiàn)有AT缺陷，有AT缺陷的孕婦發(fā)生靜脈血栓的風險高(30.8%)。蛋白C(PC)是一種生理性抗凝物質(zhì)，為維生素K依賴性抗凝因子，由肝臟合成。凝血酶使之激活，激活的蛋白C(APC)主要對因子Va、Ⅷa具有滅活作用，其次還有激活纖溶酶的作用。雜合型PC缺陷在一般人群的患病為0.15%～0.8%。PC缺陷在妊娠靜脈血栓病中占1.3%～14%，多見于復發(fā)性妊娠靜脈血栓病，有過1次靜脈血栓病病史者再次妊娠發(fā)生靜脈血栓的風險增加3倍。有PC缺陷的孕婦發(fā)生靜脈血栓的風險為12.5%。蛋白S(PS)是一種維生素K依賴性抗凝因子，在肝臟內(nèi)皮細胞，巨核細胞合成。蛋白S為活化蛋白C滅活因子Va、Ⅷa的輔因子，妊娠期其水平有所降低。PS缺陷在靜脈血栓中是一個弱的風險因子，PS缺陷孕婦發(fā)生靜脈血栓病的風險為10.9%。因子VLeiden突變的發(fā)生因地區(qū)及種族而有不同，白種人的發(fā)生率為3%～7%，亞洲人<1%。因子V Leiden突變后失去了Arg506的滅活位點，使其對APC的裂解發(fā)生抵抗稱為活性蛋白C抵抗(APC-R)，仍保持促凝血活性，血液呈高凝狀態(tài)。非孕婦女中95%APC-R有因子VLeiden突變。妊娠靜脈血栓病的婦女有因子V Leiden突變者為25.2%。有因子V Leiden突變的孕婦發(fā)生妊娠靜脈血栓病的機會為0.25%。孕婦抗心磷脂抗體(AP)或狼瘡抗凝因子(LA)陽性屬獲得性血栓形成傾向，均可增加妊娠期或產(chǎn)褥期發(fā)生靜脈血栓的風險，深靜脈血栓病多數(shù)發(fā)生于產(chǎn)褥期，預期率為25%?？沽字贵w或狼瘡抗凝因子可引起獲得性APC-R。
3.口服避孕藥 口服避孕藥含有雌激素與孕激素，于20世紀50年代后期問世。20世紀60年代開始，國外陸續(xù)報道用藥婦女血栓栓塞病增加，引起廣泛關注。其后發(fā)現(xiàn)深部靜脈血栓形成、肺栓塞、腦栓塞、冠狀動脈栓塞與雌激素劑量有關，將其所含炔雌醇(EE)降至50μg以下，就未再發(fā)現(xiàn)嚴重的心血管病。研究認為口服避孕藥中的雌激素對凝血抗凝血系統(tǒng)有影響，使凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，不影響血小板數(shù)量但其功能受影響，血小板聚集性明顯增強，此外抗凝血酶含量與活性降低?？诜茉兴幨褂谜哐獫{中纖維蛋白原增加，具有激素劑量依賴性，血漿凝血酶原也有輕度增加。我國口服避孕藥(Ⅰ號，Ⅱ號)內(nèi)含炔雌醇為35μg，國內(nèi)報道很少發(fā)生血栓性疾病，但為安全起見，有血栓性疾病者禁用口服避孕藥。1995年一項靜脈血栓栓塞病與復方口服避孕藥的國際多中心病例對照研究，報道口服避孕藥有關的特發(fā)性靜脈血栓栓塞病(包括深靜脈血栓形成和肺栓塞)發(fā)病的危險性。資料來自非洲、亞洲、歐洲及拉丁美洲，21個中心，1143人，年齡22～44歲。對照組2998人年齡相當。結果表明服用口服避孕藥發(fā)生靜脈血栓病的危險性增加。在歐洲其機會比為4.15(95%可信區(qū)間3.09～5.59)，在發(fā)展中國家機會比為3.25(95%可信區(qū)間2.59～4.28)。一般深靜脈血栓形成的發(fā)生機會大于肺栓塞。開始用藥的前4個月危險性明顯增加，與用藥時間長短無關，停藥后3個月自然消失。發(fā)生靜脈血栓病的風險與服藥者的年齡、高血壓(妊娠期高血壓除外)以及吸煙無關。但無論歐洲組還是非歐洲組中，體重指數(shù)(BMI)都是一個獨立的高危因素。在BMI>25kg/m2的人群中發(fā)生靜脈血栓病的機會大于BMI較小的人群。歐洲組有妊娠高血壓病史的婦女中發(fā)病的危險性高。盡管該研究中心所報道的復方避孕藥有關的靜脈血栓病發(fā)病率較以前的報道有所降低，但口服避孕藥發(fā)生靜脈血栓病的危險性是肯定的。