宮頸浸潤癌

(一)發(fā)病原因
有關宮頸癌的流行因素國內(nèi)外已進行了大量研究，如婚產(chǎn)因素、宮頸糜爛、包皮垢等。近年來則集中于性行為、性傳播疾病以及病毒病因的研究。其病因包括：
1.性行為 初次性交年齡過早、多個性伴侶及男性伴侶的性行為，都被認為和宮頸癌的發(fā)生相關。認為這與青春期宮頸處于扁平上皮化生時期，對致癌物較為敏感有關。
50多年前人們就發(fā)現(xiàn)在修女中宮頸癌極罕見。繼之許多研究指出婚產(chǎn)情況及性混亂，如初次性交過早、多個性伴侶和宮頸癌密切相關。20世紀70年代有報道宮頸癌的死亡率和淋病的發(fā)病率之間有關，因而認為宮頸癌大多是由性傳播疾病感染所引起的。在這些性因素中和宮頸癌關系最恒定的是性伴侶數(shù)，表中列舉的是病例對照研究結(jié)果。研究結(jié)果指出宮頸癌婦女較對照組婦女有更多的性伴侶，且患病的危險性直接與性伴侶數(shù)成正比。有≥10個性伴侶者較≤1個性伴侶者的相對危險性高3倍以上。事實說明多個性伴侶與CIN及宮頸癌均有明顯的相關性，但與前者的相關性更明顯。Slattery曾在一項研究中推算，性伴侶數(shù)≥10個者在宮頸癌新病例中占36%。當性伴侶數(shù)≥6個且初次性交年齡在15歲以前時，則患宮頸癌的危險性上升5～10倍以上。
流行病學研究還發(fā)現(xiàn)初次性交年齡為16歲者，其相對危險性為20歲以上的兩倍。有學者指出初婚年齡在18歲以下者，比25歲以上者的患病率高13.3倍。Biswas(1997)報道初次性交年齡在12歲以下和≥18歲者相比，OR值為3.5，且與宮頸癌的關系不依賴其他因素而獨立存在。
性關系的特征可能也影響宮頸癌的危險性。一些學者對不同年齡階段的性伴侶數(shù)也進行了分析。Brinton(1987)及Herrero(1990)未發(fā)現(xiàn)20歲前的性伴侶數(shù)比終生性伴侶具有更多的意義，但Peter(1986)發(fā)現(xiàn)終生性伴侶的作用可全部歸于20歲前多個性伴侶的作用，他還發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮及初次性交間隔時間短可提高危險性，較初次性交過早的單獨作用還強，但后人未能證實。穩(wěn)定的性伴侶(時間≥3個月)，較不穩(wěn)定的性伴侶對宮頸癌危險的相關性更大(Brinton，1987;Herrero，1990)。這個現(xiàn)象提示，可能需要更長期地、重復地接觸攜帶性傳播疾病的性伴侶，其危險性才增加。Herrero(1990)發(fā)現(xiàn)進行肛門性交者患宮頸癌的危險性亦增加，此種相關性是真實的還是僅僅反映了雙方性行為的其他方面，還是與性衛(wèi)生有關還不清楚。
2.人乳頭瘤病毒感染 人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染是宮頸癌的主要危險因素。流行病學調(diào)查及臨床資料分析顯示，在目前發(fā)現(xiàn)的80余種HPV型別中約有30余型與性生殖道病變有關。
根據(jù)HPV致病力的大小及不同CIN和宮頸癌組織中HPV感染的分布情況，HPV分為高危型和低危型兩大類。低危型多導致低度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN I)及扁平疣類病變，主要有HPV 6，11，30，39，42，43及44。高危型主要導致CINⅡ～Ⅲ及宮頸癌的發(fā)生，主要有HPV 16，18，31，33，35，45，、52，56等。表3中所示與正常宮頸及CIN相比，宮頸浸潤癌中HPV 16及18型的陽性率最高，CIN次之。而HPV 6/11型則多見于CIN中。HPV 16、18型在CINⅡ、Ⅲ級中較常見，而HPV 6，11型則在CIN Ⅰ級中多見。HPV各亞型在宮頸浸潤癌中的分布如表4，以16型最多見，其次為18型，45，31，33型占2%～5%。另有研究指出，宮頸腺癌中以HPV 18型最常見，而與鱗癌關系最大的是HPV 16型。
生殖道HPV感染主要通過性傳播，在性行為活躍的年輕女性中最常見，感染高峰年齡范圍為18～30歲。作為一種常見的性傳播疾病，HPV感染多為短暫性。大多數(shù)研究報道宮頸HPV感染的自然清除時間在7～12個月左右，只有少部分為持續(xù)感染。許多研究顯示，持續(xù)性高危型HPV感染是發(fā)生宮頸病變的必要條件。有報道稱，高危型HPV的持續(xù)性感染者患CIN Ⅲ的風險增加100～300倍，而高危型HPV陰性者在隨后的2年內(nèi)發(fā)生HGSIL(包括CINⅡ和CINⅢ)的可能性很小，隨診中細胞學結(jié)果也由輕度或交界性異常轉(zhuǎn)歸為正常。
Dalstein等(2003)報道了一項對781名宮頸細胞學為正常/ASCUS/LSIL的婦女的前瞻性研究。作者對這781名婦女應用第二代雜交捕獲法(HCⅡ)進行了高危型HPV (HR-IPV)檢測，然后每6個月隨訪1次，平均隨訪22個月。結(jié)果顯示高危型HPV陽性患者平均感染時間為7.5個月(3～42個月)，大于50%的感染者在7.5個月內(nèi)清除。與高危型HPV陰性者相比，HPV短暫感染和持續(xù)感染者發(fā)生宮頸細胞學ASCUS和SlL的可能性大，其相對危險度(RR)分別為2.38和9.13，所有進展到CIN2/3以上的患者都是高危型HPV持續(xù)感染者。同時作者發(fā)現(xiàn)，與高危型HPV陰性者相比，高危型HPV低度到中度病毒負荷者和高度病毒負荷者更易發(fā)生宮頸細胞學異常，其相對危險度(RR)分別為1.65和8.66。
Schlecht等(2001)年報道了一項前瞻性HPV持續(xù)性感染的研究結(jié)果。該研究自1993～2000年對1611名婦女進行了HPV和宮頸細胞學檢查，第1年每4個月1次，隨后每年2次，將初始連續(xù)兩次HPV-DNA陽性定義為持續(xù)感染。結(jié)果顯示與HPV陰性的患者相比，HPV16或18型持續(xù)感染患者發(fā)生SIL的相對危險度為8.68(95% CI，5.9～17.6);和高危型HPV陰性者相比，任何高危型HPV持續(xù)感染發(fā)生SIL的相對危險度為10.17，而發(fā)生HSIL的相對危險度為11.6。
近30年生殖道HPV感染的發(fā)病率明顯升高，在1950～1978年間美國Rockester地區(qū)HPV感染的發(fā)病率上升了8倍，1978年為106/10萬(Chuang，1984)。1966～1984年間在美國因濕疣而就診者上升了4.5倍。
我國6省市不同地區(qū)的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用核酸雜交法檢測宮頸癌組織中HPV 16型DNA的陽性率為36%～64%。高發(fā)區(qū)山西省為64%，低發(fā)區(qū)四川省為36%。兩地間HPV 16的檢出率有明顯差異(章文華，1987)。司靜懿等(1992)對宮頸癌高發(fā)區(qū)新疆、華北，中發(fā)區(qū)湖北、黑龍江，低發(fā)區(qū)貴州的調(diào)查結(jié)果顯示，宮頸癌中HPV 16型陽性率平均為60.4%，且各地宮頸癌中HPV16陽性率差異明顯，并與各地宮頸癌的死亡率水平一致。如新疆高達77%(死亡率為15.78/10萬)，而貴州則為45%(死亡率為4.92/10萬)。進一步分析發(fā)現(xiàn)新疆農(nóng)村宮頸癌HPV 16陽性率為88%，明顯高于城市(66%)。
在幾組病例-對照研究中，均顯示HPV感染和CIN及宮頸癌的發(fā)生密切相關。在拉丁美洲四個國家進行的一組大的病例-對照研究，包括759例宮頸浸潤癌及1467例對照，用FISH法對HPV 6/11、16/18進行檢測，結(jié)果說明HPV 16/18和宮頸癌間有明顯的相關性。當HPV 6/11及HPV 16/18均呈陽性時其相對危險性最高，另外還觀察到性行為及HPV感染的作用均不依賴其他因素而獨立存在(Reeves，1989)。
美國的兩組病例-對照研究(Manos，1991;Morrison，1991)也都說明，HPV感染與CINⅠ～Ⅲ級均有很強的相關性。當多種型別的HPV感染同時存在時則危險性更高，在調(diào)整了HPV感染因素后，兩組中的初次性交過早、多個性伴侶、口服避孕藥及吸煙等因素的相關性消失或明顯下降。Eileen 2003年綜述文獻認為，生殖道HPV感染中存在不同類型的HPV多重感染，多重感染率可以達39%，并且多重感染與病變的嚴重程度相關。在大約11.8%的細胞學為正?；蛞饬x不明的不典型鱗狀細胞(ASCUS)的女性和35.4%輕到中度不典型增生的女性中，可以見到多重感染，并且其中至少有1種為高危型HPV。
Schellekens等在74例宮頸癌樣本中檢測12種HPV-DNA，HPV感染率為96%，14.1%為2～3種HPV感染，其中至少有1種為高危型HPV，同時發(fā)現(xiàn)多重感染在腺鱗癌中較在鱗癌和腺癌中明顯多見(P=0.014)。
Morrison(1991)還指出根據(jù)雜交信號的強度推測病毒負荷增加時危險性也增加，二者間呈具統(tǒng)計學意義的劑量效應關系。Munonz等(1992)近年在哥倫比亞及西班牙的病例-對照研究中用三種不同的雜交法檢測HPV-DNA，在兩國中均顯示HPV與宮頸癌間有很強的相關性，并觀察到病毒負荷增加時宮頸癌的危險性亦上升。Josefssonzai等2000年報道了對478例宮頸原位癌和608例正常對照應用PCR技術(shù)進行HPV 16病毒負荷測定的結(jié)果。他們根據(jù)病毒負荷由低到高將患者分為五組，與HPV 16陰性者相比，發(fā)生宮頸原位癌的OR值從病毒負荷低水平組到高水平組逐漸上升，分別為2.0，4.4，8.1，18.7，68.8。Ho等在1999年對100名女性進行隨訪，前3個月每6周隨訪1次，之后每3個月隨訪1次，共15個月，將連續(xù)兩次HPV陽性定義為持續(xù)感染。HPV持續(xù)性感染與SIL的持續(xù)存在相關，其OR值為3.91(95%CI，1.58～9.65)，而持續(xù)性高病毒負荷的OR為4.97(95%CI，1.45～17.02)。在調(diào)整了HPV因素后，口服避孕藥、初次性交過早及教育水平低下仍與宮頸癌密切相關。
隊列研究是確定HPV和宮頸癌自然關系的理想方法。Campion(1986)對100例CIN婦女長期觀察2年，每間隔8個月用FISH法檢測HPV-DNA，結(jié)果HPV 16/18陽性者56%發(fā)展為CIN Ⅲ，而HPV 6陽性者僅為20%。Schneider(1987)也有相似的報告，有趣的是3例宮頸CINⅠ～Ⅱ伴HPV 16/18感染者，在其性伴侶去除了伴有HPV 16型感染之后，她們的病變也消失了。芬蘭對530例宮頸HPV陽性婦女平均隨訪60個月，以細胞異型性HPV型別作為病情惡化的觀察指標，其結(jié)果說明HPV16型較其他型別更易誘導CIN的惡化(HPV 16型有45%惡化，HPV 18型為27%，HPV 6/11各為0及13%)(Syranen，1990)。Murthy(1990)的研究結(jié)果指出63例由CIN進展為CIS的婦女，在診斷為CIS的活檢標本中HPV 16/18陽性率為68.3%，而在44例無進展的CIN婦女中，在隨訪結(jié)束時HPV 16/18陽性率為27.3%，OR為5.9，具有統(tǒng)計學意義。
中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所腫瘤醫(yī)院在宮頸癌高發(fā)區(qū)山西省襄垣縣的調(diào)查研究顯示，生殖道感染高危型HPV是當?shù)貗D女宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤變的主要危險因素。通過對年齡為35～45歲1997例已婚婦女的調(diào)查研究，其中宮頸癌12例，CIN Ⅲ 31例，CINⅡ43例，CINⅠ127例。宮頸浸潤癌和CIN Ⅲ HPV的感染率均為100%(12/12，31/31)，CINⅡ為95.3%(41/43)，CINⅠ為61.4%(78/127)，正常人群為14.2%(253/1784)。Bosch和Manos等通過收集來自22個國家的1008份宮頸癌活檢標本進行PCR檢測，發(fā)現(xiàn)93%的腫瘤中可以檢測到HPV-DNA，而且各國之間無顯著差異(Bosch FX，1995)。新近Manos等(Walboomers JM，1999)又重新分析了該研究中HPV陰性的病例，結(jié)合先前的數(shù)據(jù)，排除樣本量不足的因素，發(fā)現(xiàn)在世界范圍內(nèi)宮頸癌的HPV檢出率達99.7%。
綜上所述，HPV與宮頸癌的病因關系可概括如下：①上述幾組研究說明二者的相關性是強的，且為一致的;②其相關性主要表現(xiàn)在與少數(shù)特殊型別的病毒，即高危型病毒。
3.月經(jīng)及分娩因素 有關初潮年齡、絕經(jīng)年齡及衛(wèi)生因素與宮頸癌的關系很少報道，Zhang等(1989)指出在中國農(nóng)村(靖安縣)衛(wèi)生不良(不洗外陰等)以及月經(jīng)經(jīng)期延長的婦女，宮頸癌的危險明顯升高;另一組調(diào)查亦發(fā)現(xiàn)經(jīng)期、產(chǎn)褥期衛(wèi)生不良，在病例組及對照組間的RR為2.27(廖彩森，1986)，有顯著的統(tǒng)計學意義。此外，越來越多的事實說明多產(chǎn)和宮頸癌密切相關。我國許多省市報道分娩1～3次患病率最低(110.38/10萬)，4～6次漸高(192.36/10萬)，7次以上明顯增高(377.52/10萬)(楊大望，1985)。Brinton(1989)在拉丁美洲的調(diào)查，在調(diào)整了社會經(jīng)濟因素及性因素后發(fā)現(xiàn)，在宮頸浸潤癌中分娩≥12胎的比分娩0～1胎者的危險性高4倍。Wang(1996)報道，我國臺灣地區(qū)1991～1994年資料顯示，陰道分娩≥4次者較≤1者的患病危險性增加2倍。此相關性可能為分娩對宮頸的創(chuàng)傷及妊娠時內(nèi)分泌及營養(yǎng)的作用。此外還發(fā)現(xiàn)妊娠婦女HPV的檢出率很高，很可能是妊娠期免疫功能低下促使病毒的活性增高所致。
4.男性性行為及有關因素 一些研究說明男性性行為與宮頸癌關系密切。一些學者對比了宮頸癌及健康婦女配偶的性行為及其他行為方面的特點，以研究男性在宮頸癌發(fā)病中的作用。所有這些研究均得出了一致的結(jié)論：即宮頸癌配偶的性伴侶數(shù)遠較對照組配偶的性伴侶數(shù)為多。研究還指出宮頸癌患者的配偶大多有各種性病史，包括生殖器疣、淋病、生殖器皰疹，而配偶經(jīng)常用避孕套的婦女則宮頸癌危險性低。對靖安縣415例宮頸癌的隊列研究結(jié)果表明，隨著初次性交年齡的提前、本人及丈夫婚外性伴侶的增加，宮頸癌的相對危險性亦上升，丈夫有兩個婚外性伴侶者，其妻子宮頸癌的相對危險性上升5倍，306對配對調(diào)查(廖彩森，1986)也說明本人及配偶性混亂不論在配對調(diào)查中或高、低發(fā)區(qū)正常人群的對比調(diào)查中，病例組均高于對照組，高發(fā)區(qū)高于低發(fā)區(qū)。
一些學者又進一步研究了宮頸癌的危險度和配偶性行為類型的關系。在歐洲、泰國及我國臺灣地區(qū)的一些研究者發(fā)現(xiàn)，宮頸癌的高度危險性和其配偶嫖娼的次數(shù)有關(Buckley，1981;Kjaer，1991;Wang，1996)。Reeves及Quiroz(1987)報道，在拉丁美洲男性配偶嫖娼可以影響性病的流行，因此在高發(fā)區(qū)更重要的是調(diào)查上述性行為的情況，最具說服力的證據(jù)是一夫一妻制的婦女患宮頸癌的危險性和她丈夫的性伴侶數(shù)直接相關(Buckley，1981)。Skegg(1982)認為傳統(tǒng)上婚前保持貞操的婦女(印尼穆斯林)宮頸癌的發(fā)病率很高，這是因為其丈夫嫖娼而將致癌因子傳給了這些婦女所致。男性生殖器HPV感染與其配偶患宮頸癌的危險亦密切相關。Barrasso等(1987)用陰道鏡檢查了294例患宮頸扁平濕疣及186例宮頸上皮內(nèi)瘤變患者的男性伴侶480例，其中64%的男性生殖器有尖銳濕疣及丘疹。宮頸上皮內(nèi)瘤變患者的性伴侶中32.8%(61例)亦同時有陰莖上皮內(nèi)瘤變，而扁平疣患者的性伴侶中則僅有1.4%(4例)。60例陰莖丘疹患者中60%(36例)檢測出HPV-DNA序列，幾乎全部陰莖上皮內(nèi)瘤變中均發(fā)現(xiàn)HPV 16及33型，而HPV6，11及42型則只存在于濕疣中。上述事實亦支持宮頸癌及其癌前病變和其男性性伴HPV感染相關的看法。
男性陰莖癌對其配偶患宮頸癌的影響亦有不少報道。在中國20世紀70年代死亡回顧調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，兩種癌癥在地理分布上的一致性在統(tǒng)計學上具有非常顯著的意義(P<0.01，李冰，1987)。Creham(1979)及Smith(1980)報道陰莖癌患者的妻子較其他婦女患宮頸癌的危險性高3～6倍，其次前妻患宮頸癌的男性，其現(xiàn)在妻子患宮頸癌的危險性較對照組婦女高2倍。
男性包皮環(huán)切術(shù)與宮頸癌的關系尚無明確結(jié)論，有的學者統(tǒng)計，包皮環(huán)切者的妻子患宮頸癌的相對危險性極低(RR 0.3)。
5.吸煙 吸煙可能是宮頸癌的發(fā)病因素之一。不同的流行病學調(diào)查均顯示，吸煙者中浸潤前癌及浸潤癌的危險性均增加。在控制了其他各種因素后，發(fā)現(xiàn)吸煙的影響仍然存在。大多數(shù)研究中吸煙者宮頸癌的危險性增加2倍，高危患者多為長期大量吸煙者，并提示有可能產(chǎn)生晚期效應。認為吸煙的效應只表現(xiàn)在鱗癌患者，而與腺癌或腺鱗癌無關。在對吸煙者宮頸黏液的檢測中發(fā)現(xiàn)，吸煙引起的尼古丁及可鐵寧(cotinine)含量很高。有研究表明吸煙年限、每天吸煙量及初始吸煙年齡均與宮頸癌相關。雖然應考慮到吸煙對機體免疫的抑制作用，但也應考慮到其生物作用，尤其是吸煙加強了感染因素包括HPV的效應，ZurHausen(1982)認為吸煙對HPV的促癌作用需進一步研究。
6.避孕方法 口服避孕藥和宮頸癌危險度的關系受多種因素的影響，尤其是性行為的影響。大多數(shù)研究在考慮到有關因素作用后，證明其危險性仍然增加?？诜茉兴?ge;8年者，危險性增加2倍。一些研究指出口服避孕藥者發(fā)生腺癌的危險性較高，這與描述性調(diào)查中顯示在年輕婦女中腺癌發(fā)病率增加是一致的。應用屏障避孕法(子宮帽、避孕套)者宮頸癌的危險性很低，推測很可能是由于減少了接觸感染的機會，子宮帽的保護作用可能部分是由于同時應用了具有抗病毒作用的精子殺滅劑。
7.皰疹病毒Ⅱ型(HSV-Ⅱ)及其他 HSV-Ⅱ是最早被認為在宮頸癌病因中起重要作用的一種病毒。國內(nèi)一些單位采用多種方法進行了HSV-Ⅱ與宮頸癌的血清流行病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者中HSV-Ⅱ抗體陽性率高達80%以上，而對照組則僅為14.14%～57.14%，其抗原陽性率也遠較正常對照及慢性宮頸炎者為高。應用核酸原位雜交及HSV-ⅡDNA探針檢測，亦發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織中HSV-ⅡDNA相關序列遠較正常宮頸組織為高。此外，湖北、湖南、江西、北京等地均從宮頸癌患者宮頸刮取物中分離出HSV-Ⅱ病毒顆粒，經(jīng)鑒定大多為HSV-Ⅱ型。有學者將分離的病毒株進行細胞轉(zhuǎn)化及小鼠誘發(fā)宮頸癌的研究，均獲陽性結(jié)果。以PAP法進行城市及山區(qū)(高發(fā)區(qū))人群及宮頸癌患者宮頸脫落細胞HSV-Ⅱ抗原及血清學檢測，證明山區(qū)HSV-Ⅱ感染率高，且山區(qū)宮頸癌及癌前病變的HSV-Ⅱ抗原陽性率較當?shù)卣Ｈ烁撸f明宮頸癌在HSV-Ⅱ流行地區(qū)的發(fā)病率高。進一步研究發(fā)現(xiàn)HSV-Ⅱ的抗體滴度在高發(fā)區(qū)明顯高于城市，同時男性血清HSV-Ⅱ抗體滴度的幾何均值兩地亦有明顯差異。有研究發(fā)現(xiàn)，血清HSV-Ⅱ抗體水平和宮頸癌的死亡率明顯相關。
國外一些研究也觀察到HSV-Ⅱ抗體陽性的婦女中，CIN、CIS及浸潤癌均較正常婦女為高，且HSV-Ⅱ與宮頸浸潤癌的相關性較CIN為強。美國的兩組研究(Graham，1982;Thomas，1978)在調(diào)整了其他混雜因素影響后，仍然顯示出HSV-Ⅱ抗體陽性者患CIS及浸潤癌的危險性均增高。另一項對2.3萬婦女的病例-對照研究顯示，在HSV-Ⅱ抗體陽性的婦女中宮頸癌的危險性上升2倍(Choi，1977)，但Vonka(1984)及Adam(1985)的兩組相似的研究則未能證明其相關性。Armstrong(1986)觀察到HSV-Ⅱ感染與性傳播疾病門診的年輕婦女的CIN呈短暫正相關，但用細胞學方法檢查則未證實其相關性，在丹麥及格陵蘭婦女中，隨機取樣的調(diào)研結(jié)果顯示格陵蘭(宮頸癌發(fā)病率較丹麥高6倍)婦女中HSV-Ⅱ抗體的陽性率較丹麥高。
綜上所述，雖然HSV-Ⅱ與宮頸癌的病因聯(lián)系不能肯定，但亦不能排除，尤其是可能與HPV之間的相互作用。Hildesheim等(1991年)發(fā)現(xiàn)HSV-Ⅱ與HPV有協(xié)同作用。與此兩種病毒均陰性者比較，HSV-Ⅱ陽性者的RR為1.2，HPV 16/18陽性者的RR為4.3，而當HSV-Ⅱ及HPV 16/18均陽性時則RR為8.8。孟祥金等(1989)分別用DNA雜交法及PAP法，對50例慢性宮頸炎、CIN及宮頸癌的HPV-DNA及HSV-Ⅱ抗原同時進行檢測，在部分病例中兩種病毒同時存在，提示二者間可能存在某些聯(lián)系。
其他和宮頸癌有關的性傳播疾病如梅毒、淋病、滴蟲病、沙眼等均曾有報道，但也有相反的結(jié)果。有學者在宮頸癌及對照組中對五種感染性疾病HPV、HSV-Ⅰ、Ⅱ、HCMV、EB病毒及衣原體感染進行了檢測分析，發(fā)現(xiàn)HPV、HSV、HCMV、衣原體感染和宮頸癌都有很強的相關性，當感染的種類增加時危險性亦隨之增高，35.5%的患者有4種或4種以上感染，而對照組則無。
(二)發(fā)病機制
1.病理特征 根據(jù)腫瘤的組織來源，宮頸浸潤癌的主要病理類型為鱗狀細胞癌、腺癌和未分化癌。近年來宮頸腺癌和黏液腺癌有上升趨勢，原因是在常規(guī)染色中增加了黏液染色，發(fā)現(xiàn)用黏液染色后的切片中的鱗癌組織實際上是分化差的腺癌或腺鱗癌，因此鱗癌的定義不再僅僅是腫瘤象復層扁平上皮，而應該明確為：鱗癌是指一種癌，該癌具有扁平上皮分化即角化和有細胞間橋，而無腺體分化或黏液分泌。無腺體分化或黏液分泌很重要，根據(jù)這兩點就可以除外分化差的腺癌和腺鱗癌。這一新的分類不僅糾正了宮頸癌的診斷、組織發(fā)生和不同病理類型宮頸癌的比例，更重要的是為臨床指出了預后。因為低分化腺癌和腺鱗癌的惡性程度高，預后比鱗癌差，而且多發(fā)生在年輕患者，是預后差、轉(zhuǎn)移快的主要原因。從目前的臨床診斷來看，鱗癌僅占70%左右，腺癌占20%左右，腺鱗癌占10%左右。此外鱗癌又有疣狀鱗癌、乳頭狀鱗癌等亞型。腺癌又有乳頭狀腺癌、宮內(nèi)膜樣腺癌、透明細胞癌等，臨床上均少見。
(1)宮頸鱗癌的分化程度：根據(jù)宮頸鱗癌的組織學形態(tài)，概括分化程度分為3級即：高分化、中分化、低分化。50%～60%的宮頸癌為中分化，其余高分化和低分化各占一半。
①高分化鱗癌(鱗狀細胞癌Ⅰ級)：大細胞，有明顯的角化珠形成，可見細胞間橋，癌細胞異型性較輕，核分裂較少，無不正常核分裂。
②中分化鱗癌(鱗狀細胞癌Ⅱ級)：大細胞，細胞異型性明顯，核深染，不規(guī)則，核漿比例高，核分裂較多見，細胞間橋不明顯，有少量或無角化珠，有單個角化不良細胞。
③低分化鱗癌(鱗狀細胞癌Ⅲ級)：大細胞或小細胞，無角化珠形成，亦無細胞間橋，偶爾可找到散在的單個角化不良細胞，細胞異型性和核分裂多見，此型癌不易確診為鱗癌，但可利用免疫組織化學以及電鏡來鑒別。有些低分化鱗癌經(jīng)黏液染色證實為腺癌或腺鱗癌。癌巢周圍間質(zhì)可有不等量的淋巴細胞、漿細胞或嗜酸性粒細胞浸潤。從組織學的角度分析，有大量淋巴細胞或嗜酸性粒細胞浸潤者預后較好。
在顯微鏡下，大部分鱗癌表現(xiàn)為腫瘤細胞中的間質(zhì)呈條索樣的網(wǎng)狀浸潤。并且表現(xiàn)為各種各樣的腫瘤狀態(tài)、細胞形態(tài)和分化程度。由索狀的惡性細胞分開的宮頸間質(zhì)被淋巴細胞、漿細胞浸潤。這些癌細胞可再分為角化型和非角化型。
角化型鱗狀細胞癌是由特征性的旋渦狀上皮細胞包含中央角化細胞巢(角化珠)組成。細胞核大、染色質(zhì)顆粒增粗、核深染、除透明角質(zhì)性的顆粒和細胞質(zhì)的角化以外，細胞間橋明顯。僅可見少量核分裂象。
非角化型鱗狀細胞癌表現(xiàn)為不規(guī)則的、膨大的多邊形細胞鋸齒狀浸潤間質(zhì)，可能有角化不良和細胞間橋。細胞和核的多型性明顯，核分裂象多見，無角化珠。
其他不常見的鱗狀細胞癌類型有：濕疣樣鱗癌(又稱疣狀鱗癌)、乳頭狀鱗狀細胞癌、淋巴上皮瘤樣癌、鱗狀透明細胞癌。
無論宮頸鱗癌還是腺癌，發(fā)現(xiàn)脈管瘤栓是潛在性侵襲性生長的證據(jù)，與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險性有關。偶爾發(fā)生的血管浸潤是預后不佳的征象，與遠處轉(zhuǎn)移或血行轉(zhuǎn)移有關。雖然浸潤性宮頸癌的脫落細胞學特征已經(jīng)被很好地描述，但細胞學并不是診斷浸潤性病變的可靠方法。在細胞學涂片中確認病變需要豐富的經(jīng)驗，因為在一張宮頸涂片的碎片細胞及血細胞中僅有數(shù)個癌細胞。宮頸腺癌很難由細胞學家識別：只有在其細胞極度異型時才有可能被細胞學家發(fā)現(xiàn)。對個別細胞類型的認識更復雜。所以，宮頸浸潤癌最終確診總是要基于組織病理學診斷。腫瘤周圍的組織標本對診斷是最好的，因為更可能包含了形態(tài)完整的腫瘤組織。從腫瘤中心取的活檢標本，可能有壞死組織，影響組織學診斷的準確性。
(2)宮頸鱗癌的大體分型：根據(jù)腫瘤的生長方式和形態(tài)，宮頸鱗癌的大體分型有以下4種：
①糜爛型：宮頸外形可見肉眼看不到腫瘤，表面糜爛樣，也可呈顆粒樣粗糙不平，質(zhì)地較硬，觸摸容易出血，這種類型多見于早期浸潤癌。
②結(jié)節(jié)型：外生型腫瘤，癌瘤自宮頸外口向?qū)m頸表面形成結(jié)節(jié)樣團塊，或者多個結(jié)節(jié)融合在一起形成大團塊，有明顯的突起，瘤灶凹凸不平，常常伴有深淺不等的潰瘍形成，質(zhì)地較硬或堅硬，觸診時出血明顯。
③菜花型：同屬外生型腫瘤，癌瘤像菜花樣自宮頸向陰道內(nèi)生長，瘤體較大，血管豐富，質(zhì)地較脆，接觸出血明顯，常伴有感染和存在壞死灶，此型癌瘤較少侵犯宮頸旁組織，預后相對較好。
④潰瘍型：屬內(nèi)生型腫瘤，癌瘤自宮頸向?qū)m腔內(nèi)呈侵蝕性生長，形成潰瘍灶和空洞，有時整個宮頸及陰道穹隆部組織潰爛而完全消失，邊緣不規(guī)則，組織壞死，質(zhì)地較硬，分泌物惡臭，此型多見于體質(zhì)虛弱、體形消瘦、一般狀況較差的患者。
根據(jù)腫瘤發(fā)展規(guī)律和術(shù)后標本病理檢查，血管、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者以內(nèi)生型較多見，而且內(nèi)生型多有宮頸管和宮體受侵，外生型腫瘤侵犯宮體較少見。
一般來講，腺癌較多發(fā)生在頸管內(nèi)，向四周生長形成桶狀，腫瘤細胞具有腺上皮細胞特征，形成腺狀結(jié)構(gòu)，浸潤間質(zhì)，鱗狀上皮癌較多地發(fā)生在宮頸表面，特別是鱗-柱狀上皮交界處。了解癌瘤的生長方式和大體病理分型，結(jié)合臨床分期，對決定治療方案、判斷預后有參考價值。
2.臨床分期 子宮頸癌的臨床分期開始于1929年，由國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)、美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)及國際抗癌協(xié)會(UICC)制定分期標準。分期的目的是對不同醫(yī)院、不同方法治療的結(jié)果有一個統(tǒng)一的評定標準，以使統(tǒng)計資料有可比性。嚴格準確地進行臨床分期，可以依據(jù)病變的范圍選擇恰當?shù)闹委煼桨?，正確評估治療效果和判斷預后。
(1)分期原則：
①臨床分期應根據(jù)仔細的臨床檢查，由有經(jīng)驗的醫(yī)師于治療前確定，盆腔檢查、三合診檢查具特殊重要性。分期一經(jīng)確立，不能因治療后有新的發(fā)現(xiàn)而改變已確定的分期。
②確定分期的基礎是進行細致的臨床檢查：這些檢查包括視診、觸診、陰道鏡檢查、宮頸管刮取術(shù)、宮腔鏡、膀胱鏡、直腸鏡、靜脈腎盂造影、肺及骨的X線檢查?？梢芍蹦c、膀胱受累者，要有病理學檢查證實。
③血管造影、淋巴造影、腹腔鏡檢查對確定治療方案有幫助，但對所發(fā)現(xiàn)的問題不作為確定分期的依據(jù)。
④當無法確定具體分期的期別時，應將分期定于較早的期別。
(2)臨床分期：宮頸癌的臨床分期已有70多年的歷史，歷經(jīng)數(shù)次修改、逐步完善，開始時將腫瘤浸潤到盆壁即“冰凍骨盆”列為Ⅳ期，在1937年修改分期時定為Ⅲ期;1950年修改分期時決定將宮體受侵不作為分期的標準(原分期宮體受侵定為Ⅱ期);1961年的分期標準明確0期癌為原位癌、上皮內(nèi)癌，并指出0期癌病例不包括在任何治療統(tǒng)計中。1970年、1985年又有了隱匿癌(OCC)的概念，以及在Ⅲ期中增加了腎盂積水或腎無功能。以后又將0期和Ⅳ期的標準做了說明等。2003年在圣地亞哥(智利)召開的FIGO會議上，又對Ⅰ期的分期標準進行了修訂。此次修訂后的宮頸癌臨床分期標準即為目前國際統(tǒng)一使用的分期標準，內(nèi)容如下：
0期：原位癌、上皮內(nèi)癌(此期病例不列入任何治療統(tǒng)計中)。
Ⅰ期：病變局限于宮頸(宮體是否受累不予考慮)。
Ⅰa期：僅在顯微鏡下鑒別的浸潤癌。肉眼所能見到的病變，即使淺表浸潤，也屬Ⅰb期;間質(zhì)浸潤的深度<5mm，寬度<7mm(浸潤深度從腫瘤部位上皮或腺體基底膜向下<5mm)，靜脈或淋巴管區(qū)的浸潤不改變分期。
Ⅰa1期：間質(zhì)浸潤深度<3mm，寬度<7mm。
Ⅰa2期：間質(zhì)浸潤深度為3～5mm，寬度<7mm。
Ⅰb期：臨床檢查病變局限于宮頸或臨床前病變大于Ⅰa期。
Ⅰb1期：臨床可見病變直徑<4cm。
Ⅰb2期：臨床可見病變直徑>4cm。
Ⅱ期：病變超出宮頸，但未至盆壁，陰道浸潤未到陰道下1/3。
Ⅱa期：無明顯宮旁浸潤。
Ⅱb期：有明顯宮旁浸潤。
Ⅲ期：病變浸潤達盆壁，直腸檢查時腫瘤與盆壁間無間隙;癌累及陰道下1/3;無其他原因的腎盂積水或腎無功能。
Ⅲa期：病變未達盆壁，但累及陰道下1/3。
Ⅲb期：病變已達盆壁或有腎盂積水或腎無功能。
Ⅳ期：病變已超出真骨盆或臨床已浸潤膀胱或直腸黏膜。
Ⅳa期：病變擴散至鄰近器官。
Ⅳb期：病變轉(zhuǎn)移至遠處器官。
(3)分期注意事項：
①0期包括上皮全層均有不典型細胞，但無間質(zhì)浸潤者。
②Ⅰa(Ⅰa1及Ⅰa2)期診斷必須根據(jù)顯微鏡下的觀察確定。
③Ⅲ期的診斷應為宮旁浸潤達盆壁、腫瘤與盆壁間無間隙，而且增厚為結(jié)節(jié)狀時，方能確定。
④即使根據(jù)其他檢查定為Ⅰ或Ⅱ期，但有癌性輸尿管狹窄而產(chǎn)生腎盂積水或腎無功能時，亦應列為Ⅲ期。
⑤膀胱泡樣水腫不能列為Ⅳ期。膀胱鏡檢查見到隆起及溝裂，并在同時通過陰道或直腸能確診證實該隆起或溝裂與腫瘤固定時，應視為膀胱黏膜下受侵，膀胱沖洗液有惡性細胞時，應在膀胱壁取活體組織病理檢查證實。
3.轉(zhuǎn)移途徑 宮頸浸潤癌的轉(zhuǎn)移途徑主要是直接蔓延和淋巴轉(zhuǎn)移，血行播散較少見，但是晚期病例可以幾種情況同時存在。
(1)直接蔓延：是宮頸癌最常見的擴散方式。癌瘤自宮頸向下浸潤，穹隆最易受累。由于前穹隆淺，所以侵犯陰道前壁早于陰道后壁。一旦穹隆受累，癌瘤就可以迅速地向陰道擴散，有時呈間隔或跳躍式播散。向上蔓延可侵犯宮體，此種情況出現(xiàn)相對較晚。由于宮旁組織較疏松，淋巴管豐富，很易受累。癌瘤由宮頸兩側(cè)沿宮旁組織和主韌帶蔓延，向后沿宮骶韌帶蔓延，以片狀、條索樣、結(jié)節(jié)或團塊狀形成轉(zhuǎn)移灶。往往與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同時出現(xiàn)。癌瘤向前侵犯膀胱，向后侵犯直腸。
臨床上腫瘤浸潤常與炎癥同時存在，需全身抗炎處理后方可鑒別。因此盆腔檢查時，組織增厚不一定是癌浸潤，只有當宮旁組織硬，形成結(jié)節(jié)、團塊、彈性消失或粗條索樣時，方可診為癌浸潤。
(2)淋巴轉(zhuǎn)移：是宮頸浸潤癌的主要轉(zhuǎn)移途徑。癌瘤沿宮頸旁組織中的小淋巴管轉(zhuǎn)移到閉孔區(qū)，經(jīng)髂內(nèi)、髂外血管區(qū)淋巴結(jié)再轉(zhuǎn)移到髂總淋巴結(jié)，經(jīng)盆腔淋巴到達腹主動脈周圍淋巴結(jié)，甚至上行達鎖骨上淋巴結(jié)或逆行轉(zhuǎn)移至腹股溝區(qū)淋巴結(jié)，此種情況多見于晚期病例。癌瘤亦可沿宮骶韌帶內(nèi)的淋巴管轉(zhuǎn)移至骶前淋巴結(jié)。當癌瘤浸潤到陰道下1/3或外陰時，沿淋巴走向轉(zhuǎn)移到腹股溝淋巴結(jié)。
淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與臨床分期情況成比例增加，即隨著臨床期別的增高而上升(劉熾明，1994)，但臨床上發(fā)現(xiàn)，有的是很早期的病例就出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也有部分晚期病例并無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，可能與自身的淋巴免疫功能有關。
(3)血行播散：比較少見，一旦血行擴散就形成遠處轉(zhuǎn)移灶，常見的轉(zhuǎn)移部位是肺臟、肝臟、骨骼和腦，此種情況多發(fā)生于晚期宮頸癌病例，多見于小細胞型鱗癌。