小兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥

(一)發(fā)病原因
引起甲亢的常見病因 除了彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves)外，能引起兒童甲狀腺功能亢進(jìn)的其他病因有慢性淋巴性甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎、甲狀腺腺瘤(thyroid-adenoma)、McCune Albright綜合征、甲狀腺癌、碘過多誘發(fā)甲亢、TSH分泌過多、垂體性腺瘤、下丘腦性甲亢、醫(yī)源性甲亢等。
1.結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫 又稱Plummer病。其病因同Graves病。甲狀腺呈結(jié)節(jié)狀增生，某些可發(fā)展為腺瘤。有人認(rèn)為結(jié)節(jié)可有“自主”性功能亢進(jìn)所致。
2.亞急性甲狀腺炎引致甲亢 由于甲狀腺組織被炎癥破壞，儲(chǔ)存在甲狀腺內(nèi)的甲狀腺激素被釋放至血中，出現(xiàn)暫時(shí)性甲亢。
3.慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(橋本病) 引致甲亢亦系甲狀腺自身免疫性疾病。當(dāng)甲狀腺組織受損，濾泡破裂而釋放出甲狀腺激素時(shí)，可出現(xiàn)甲亢癥狀，但是甲狀腺病理上有彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤，腺上皮萎縮及纖維增生，最后出現(xiàn)甲狀腺功能低下(甲低)表現(xiàn)，所以這種甲亢也是暫時(shí)性的，或稱假性甲亢。
4.醫(yī)源性甲亢 有些甲低患兒的家長誤認(rèn)為多服藥可以加速病情好轉(zhuǎn)，因此服用過多甲狀腺片，以致使患兒出現(xiàn)消瘦、心悸、出汗等甲亢表現(xiàn)。服用碳酸鋰亦可引致甲亢，其機(jī)制與碘化物所致甲亢者相似：因甲狀腺內(nèi)碘庫擴(kuò)大后產(chǎn)生脫逸現(xiàn)象，結(jié)果引起甲亢。
5.碘甲亢 一般發(fā)生在預(yù)防碘缺乏而普遍增加碘攝入量或服用含碘藥物治療之后，在防治碘缺乏性疾病同時(shí)，增加甲亢的發(fā)病率。黎巴嫩報(bào)告自1995年全民統(tǒng)一碘化食鹽補(bǔ)碘后，甲亢病人增加2～6倍，年發(fā)病率由0.02%增加至0.07%。美國報(bào)告經(jīng)治療的Graves病人，近年的緩解率下降，分析與高碘飲食有關(guān)。術(shù)后甲亢復(fù)發(fā)率在富碘區(qū)比缺碘區(qū)高5倍。碘甲亢一般發(fā)生在服碘后6個(gè)月，高為13個(gè)月。臨床表現(xiàn)與Graves病相似，很少有突眼，血清中無甲狀腺自身抗體存在，但甲狀腺吸131I率低。高碘直接導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞的損害，可誘導(dǎo)遺傳易感性個(gè)體發(fā)生甲亢。
6.甲狀腺腫瘤引致甲亢 腫瘤組織本身或其轉(zhuǎn)移灶均可有攝取碘及分泌甲狀腺激素的功能而引致甲亢。
7.新生兒甲亢 甲亢孕婦血中存在LATS可通過胎盤傳給胎兒。很少是由于TSH受體突變引起。由于TSH受體突變使該受體細(xì)胞外TSH結(jié)合區(qū)具有抗原性而發(fā)病。一般多為暫時(shí)性，少數(shù)可遷延數(shù)年之久。輕者無癥狀不必治療，重者表現(xiàn)極度煩躁不安、易激惹、易饑餓，皮膚潮紅，呼吸及心率加快，突眼，甲狀腺腫大，有時(shí)可出現(xiàn)黃疸、肝臟腫大，需要治療。
8.TSH增高型甲亢 又稱TSH毒癥。血T3、T4及TSH均增高，可以有以下原因：
(1)垂體腫瘤：分泌TSH增多，或有異位腫瘤分泌TSH樣物質(zhì)，如肺癌、葡萄胎等。
(2)選擇性垂體無反應(yīng)癥：屬于甲狀腺不應(yīng)癥的一種，有遺傳性。血T3升高，血T4亦高但是垂體不出現(xiàn)負(fù)反饋反應(yīng)，血TSH仍增高，而體內(nèi)其他組織對(duì)血T3及T4仍有反應(yīng)引致甲亢。
(3)家族性甲亢：垂體前葉有缺陷。分泌TSH細(xì)胞內(nèi)缺乏5’脫碘酶，T4轉(zhuǎn)化T3減少，T3核受體不能充分飽和，對(duì)TSH分泌減少的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，故TSH分泌仍多，血T3、T4仍增高，引起甲亢。又稱垂體TSH分泌不當(dāng)綜合征。用T3治療，甲亢可減輕。
9.甲亢合并其他疾病 可與其他內(nèi)分泌疾病或自身免疫性疾病共存，如多內(nèi)分泌腺體自身免疫綜合征，可合并特發(fā)性艾迪生病、甲狀旁腺功能低下、糖尿病、惡性貧血、重癥肌無力、紅斑性狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。還可見于Down綜合征及多發(fā)性骨纖維性結(jié)構(gòu)發(fā)育不良。
10.T3毒癥甲亢 僅有血T3增高，而血T4正常。往往見于甲亢早期或復(fù)發(fā)時(shí)。
11.T4毒癥 甲亢僅有血T4增高，而血T3正常。目前認(rèn)為T3毒癥、T4毒癥均不是獨(dú)立疾病，而是甲亢某些階段可表現(xiàn)單純血T3高或血T4高，或是治療后在恢復(fù)過程中出現(xiàn)上述結(jié)果。另外總T3或總T4高不一定是甲亢，應(yīng)查游離T3(FT3)及游離T4(FT4)，若有增高才能診斷甲亢。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.Graves病發(fā)病機(jī)制 Graves病為一自身免疫性疾病。是兒童自身免疫性甲狀腺疾病中最常見的，大約占95%。雖然國內(nèi)外學(xué)者對(duì)Graves病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行大量研究，但至今尚未完全闡明。大多集中在體液免疫方面的研究。最近研究的促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)對(duì)Graves病發(fā)病起到重要作用。TSH受體為自體抗原并誘發(fā)產(chǎn)生自身抗體，TRAb是一組多克隆抗體，分刺激型(TSAb)和阻斷型(TBII)。
兩種抗體，在Graves病主要以興奮型抗體占優(yōu)勢(shì)，與TSH受體結(jié)合后刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞增生并產(chǎn)生大量的甲狀腺激素，引起體內(nèi)分解代謝增強(qiáng)及交感神經(jīng)的興奮等表現(xiàn)。在細(xì)胞免疫方面表現(xiàn)為抑制性T細(xì)胞克隆的異常，其功能明顯降低引起免疫調(diào)節(jié)障礙，解除了對(duì)輔助性T細(xì)胞、致敏效應(yīng)細(xì)胞的抑制，以致后者襲擊甲狀腺組織細(xì)胞，輔助性T細(xì)胞協(xié)助B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量甲狀腺刺激性抗體而致病。成人未治療的Graves病TRAb可高達(dá)83%～100%，兒童為93%，隨著治療的好轉(zhuǎn)TRAb陽性率逐漸降低。如果TRAb長期保持陰性時(shí)，可減少甲亢的復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的病人TRAb再度升高。
甲抗與遺傳有密切關(guān)系，在甲亢病人中，約15%患者親屬中患有同樣疾病，近半數(shù)親屬中呈現(xiàn)抗甲狀腺抗體陽性。北京兒童醫(yī)院對(duì)368例Graves病進(jìn)行分析，有家族病史占21.4%，Hassan報(bào)告過4對(duì)孿生子患甲亢?；颊呒捌溆H屬HLA的某些類型的等位基因分布頻率增高，相關(guān)性疾病如Addison病、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、特發(fā)性血小板減少性紫癜和惡性貧血等發(fā)病率增高。組織相容抗原(HLA)與甲亢發(fā)病有關(guān)，Arid等研究表明白種人Graves病HLA-D出現(xiàn)的頻率比HLA-B8高;Yanagawa等發(fā)現(xiàn)美國白人Graves病與HLA-DQA10501基因具有遺傳易感性。香港地區(qū)中國人男患者HLA-B46、DRB9、DQB1-030303出現(xiàn)頻率明顯增高，遺傳研究表明Graves病可能為多基因疾病。34%基因與環(huán)境因素等有關(guān)，如精神刺激、情緒波動(dòng)、思想負(fù)擔(dān)過重等，以及青春發(fā)育和感染等等均與誘發(fā)本病有關(guān)。
2.病理改變 Graves病甲狀腺腺體呈對(duì)稱性腫大，濾泡細(xì)胞增多，由立方形變?yōu)橹鶢?，濾泡內(nèi)膠質(zhì)喪失或僅少量染色極淺的膠質(zhì)，在上皮及膠質(zhì)間有大量排列成行的空泡，血管明顯增多，淋巴組織也增多，有大量淋巴細(xì)胞浸潤。在電鏡下可見濾泡細(xì)胞內(nèi)高爾基體肥大，內(nèi)漿網(wǎng)和核蛋白體增多，微絨毛數(shù)量增多而且變長，呈分泌活躍的表現(xiàn)。組織化學(xué)方面，濾泡細(xì)胞的過氧化酶活性增強(qiáng)，胞漿內(nèi)核糖核酸增多，間質(zhì)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞堿性磷酸酶活性增強(qiáng)，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)PAS染色陽性的膠質(zhì)小滴。
3.病理生理改變 甲亢患者的甲狀腺功能狀態(tài)與甲狀腺自身抗體關(guān)系密切，可在體內(nèi)測(cè)到多種甲狀腺自身抗體。據(jù)報(bào)道80%～100%的患者可測(cè)到TSH受體抗體(TSHRAb)，此抗體為甲狀腺刺激免疫球蛋白，能產(chǎn)生刺激甲狀腺功能作用，使甲狀腺對(duì)碘的攝取增加，cAMP介導(dǎo)的甲狀腺激素合成和甲狀腺球蛋白合成增加，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成與細(xì)胞生長。甲亢經(jīng)治療后隨著TSHR阻斷抗體的升高，疾病也逐步緩解。
在部分甲亢病例中可發(fā)現(xiàn)一些其他抗甲狀腺的抗體，如甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)，甲狀腺微粒體抗體(TMAb)或甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)。這些抗體在部分正常人中也可存在，但其特異性不如TSH受體抗體。目前認(rèn)為Graves病浸潤性突眼發(fā)生機(jī)制是抗甲狀腺抗體和抗眼眶肌肉抗體與眼外肌和眼眶內(nèi)成纖維細(xì)胞結(jié)合，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。亦有人認(rèn)為浸潤性突眼是眼眶肌肉內(nèi)沉積甲狀腺球蛋白-抗甲狀腺球蛋白免疫復(fù)合物，引起免疫復(fù)合物的炎性反應(yīng)。
有少數(shù)病例甲狀腺內(nèi)有結(jié)節(jié)(包括腺瘤)，稱結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫伴功能亢進(jìn)。