小兒狼瘡腎炎

(一)發(fā)病原因 SLE病因尚未闡明，多數學者認為是有一定遺傳特征的個體，在多種觸發(fā)因素(如感染、理化環(huán)境因素)作用下，發(fā)生免疫紊亂所致的自身免疫性損傷，LN具有明顯的免疫復合物性腎炎特征。
1.遺傳因素 遺傳流行病學資料發(fā)現SLE具有家族聚集傾向，同卵雙生子SLE發(fā)病一致率達25%～70%，明顯高于異卵雙生子(2%～9%)。本病患者近親發(fā)病率也高，國外報道12%SLE患兒近親中患有同類疾病，其他自身免疫性疾病發(fā)病率也高于人群總發(fā)病率。但大量的遺傳病學研究分析，證實SLE是多基因遺傳，位于第6對染色體中的多個基因位點與發(fā)病有關，尤其是遺傳性補體基因缺陷(C1r，C1s，C2及C4等早期補體成分缺陷)。人類白細胞抗原(HLA)基因(HLA-B8、BWl5、DR2、DR3)、T細胞表面抗原受體(TCR)基因、免疫球蛋白基因等經典免疫應答基因的多態(tài)性也與罹患SLE有關。其中日本人、中國人HLA-DR2位點頻率增高，西歐血統(tǒng)白人HLA-DR2和(或)DR3位點頻率增高，我國南方漢人SLE發(fā)病與DRBl*0301及DQBl*0608有關，美國黑人與DRB1*1503，DQAl*0102和DQBJ*0602有關。但其他人群研究未發(fā)現HLA-Ⅱ類基因與SLE發(fā)病有如此相關性。進一步研究發(fā)現，某些HLA-Ⅱ類基因位點多態(tài)性與SLE患者產生自身抗體有關，尤其是不同HLA-DQ等位基因所共有的多態(tài)性序列可能導致某種自身抗體的產生。如含高水平dsDNA抗體患者中，96%具有HLA-A-DQBl*0201(與HL，A-DR3和DR7連鎖)，DQBl*0602(與DR2和DRw6連鎖)或DQBl*0302(與HLA-DR4單體型連鎖)等位基因。另一些人發(fā)現抗心磷脂抗體陽性的SLE患者與HLA-DQBl*0301(DQW7)、*0302(DQW8)、*0303(DQW9)、*0602(DQW6)等位基因密切相關。因此，推測SLE患病基因位于MHC區(qū)域，與HI，A-Ⅰ類、Ⅱ類基因呈連鎖不平衡性。正常情況下補體成分在免疫復合物的固定和有效清除中起著關鍵作用，這些成分因遺傳基因缺陷而缺乏時，將導致免疫復合物在腎臟沉積而得病。但資料表明補體缺陷在SLE中并不多見，且補體缺陷者腎病變也常不嚴重，臨床表現不典型，累及男孩多，因此它不代表多數SLE的發(fā)病特征，同時表明致SLE的遺傳基因肯定具有多種復雜特征。
2.環(huán)境與感染因素
(1)紫外線：紫外線被認為是觸發(fā)SLE的病因之一。實驗發(fā)現紫外線(主要是紫外線290～320nm)可誘使皮膚角質細胞產生白細胞介素-1(IL-l)、IL-3、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF);紫外線還可以減弱巨噬細胞對抗原的清除以及抑制T細胞活化;約有1/3的SLE患者對光過敏或紫外線照射后發(fā)病。資料表明紫外線可使細胞內DNA轉化為胸腺嘧啶二聚體，使其抗原性增強，誘生抗DNA抗體。
(2)藥物或化學物質：某些藥物可促使SLE患者光過敏，如磺胺藥、四環(huán)素;有些藥物可誘發(fā)產生自身抗體如普魯卡因胺、肼苯達嗪等;有些香料、染料、染發(fā)水，煙火熏烤食品、菌類也可誘發(fā)SLE。有人認為這藥物或化學物質與細胞核蛋白結合后，發(fā)生抗原性變性，也是引發(fā)機體自身免疫損傷的重要原因。
(3)感染：感染誘發(fā)SLE也研究較多。近年資料發(fā)現人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者可發(fā)生SLE;感染單純性皰疹病毒可引起患者血清Sm抗原濃度升高;SLE患者血清中常見多種病毒抗體滴度增加(如風疹、EB病毒、流感、麻疹等)，尤其是C型RNA病毒。
3.內分泌因素 SLE患者多數為女性，且不論男女患者雌激素水平均增高，雄激素水平降低。推測高水平雌激素可直接作用B細胞，使其活化，導致分泌自身抗體的活化B細胞大量擴增。在實驗動物中發(fā)現雌激素可使其病情加重，而雄激素可使病情減輕。
4.自身組織抗原變異 紫外線照射、藥物、化學物質、病原感染等多種因素均可能破壞自身組織，暴露組織隱蔽抗原或使正常組織抗原結構改變，激發(fā)機體自身免疫損傷。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 目前有關SLE發(fā)病機制尚無一致結論，多數學者認為發(fā)病環(huán)節(jié)可能是多元性的。較為一致的結論是具有一定遺傳趨向的個體，在某些觸發(fā)因素作用下，發(fā)生以自身組織為靶目標的異常免疫反應。其最終免疫損傷的機制是T細胞功能紊亂，B細胞多克隆活化，自身抗體與自身組織抗原結合后發(fā)生免疫復合物性疾病，LN更具有免疫復合物性炎癥的明顯特征。
(1)T細胞功能紊亂：SLE患兒細胞免疫功能低下，T細胞亞群間失衡，T細胞絕對數減少，主要是T抑制細胞絕對數減少，且其程度與疾病活動性有關。T細胞對B細胞的調控功能異常，致病性B細胞克隆活性增強，自身抗體水平上升。T細胞功能紊亂可能源自細胞內信號傳遞異常，如細胞黏附分子異常，引起細胞間相互識別，黏合，信號傳遞障礙等，可能在SLE發(fā)病機制中具有重要作用。
(2)B細胞多克隆活化：動物實驗研究提示B細胞多克隆活化，誘發(fā)產生過多的致病性抗DNA抗體，大量資料證明SLE患者在活動期有類似B細胞多克隆活化證據，且預示病情嚴重與疾病進展。
(3)免疫復合物致?。貉芯勘砻鱀NA-抗DNA抗體是引起腎臟損害的一對主要抗原抗體復合物(免疫復合物)，除此之外Sm抗原、SSA抗原、腎小球基底膜(GBM)抗原、腎小管基底膜(TBM)抗原與相應的抗體結合形成的免疫復合物，均可能與腎組織損傷有關。且不同抗體的免疫復合物與不同類型腎損害有關;如抗RNP(核糖核蛋白)及Sm抗體陽性時，腎損害者少。但另有研究發(fā)現抗SSA、RNP及Sm抗體陽性時，多為膜性腎病;彌漫增殖性狼瘡腎炎上述抗體陽性率均低或滴度低;高親和力DNA抗體陽性及低補體血癥者多為彌漫增殖性腎炎。除T、B細胞功能紊亂產生大量致病性自身抗體的直接損傷外，免疫復合物是一個重要的致病原因，其主要機制是：
①循環(huán)免疫復合物：抗體與各種抗原在循環(huán)中形成免疫復合物后，經循環(huán)沉積于腎臟，由經典途徑激活補體，吸引中性粒細胞，釋放炎癥介質，引起腎臟損害。
②原位免疫復合物：實驗發(fā)現ssDNA對腎小球基底膜有親和力，經循環(huán)ssDNA先植入腎小球，再吸引循環(huán)中的抗ssDNA抗體與之結合，在原位形成免疫復合物，激活補體，誘生炎癥，這種腎炎常為膜性狼瘡性腎炎。
③抗GBM、抗TBM抗體：這些抗體直接與腎組織(GBM、TBM)反應，引起腎損傷，若發(fā)現免疫熒光在GBM呈線樣IgG沉積，提示狼瘡腎炎因抗腎組織抗體介導而致病。
④免疫復合物清除障礙：正常人可以通過多種途徑清除不斷產生的免疫復合物，其中補體途徑最為重要，SLE患者因C3缺乏或紅細胞膜上C3b受體減少，導致巨噬細胞清除機制減弱，是免疫復合物沉積，致病的重要原因。
2.病理改變 狼瘡腎炎病變既可累及腎小球，也可累及腎小管以及腎血管及間質。其病變程度、范圍、類型因人而異，至今尚缺乏一種完善的病理分類形式。兒童狼瘡腎炎多使用WHO分類法及國際小兒腎臟病科研協(xié)作組(ISKDC)分類法。并用Pirani積分法作為補充，且Pirani積分法較病理分型更能反映腎病變的嚴重性和活動性，也能反映狼瘡腎炎的治療效果。 (1)WHO病理分型：括弧中為國際小兒腎臟病科研協(xié)作組(ISKDC)分類法。
①WHOⅠ型(ISKDC1a，1b)：本型罕見，為正常腎小球或輕微病變，極少部分患兒免疫熒光或電鏡下可見腎小球有少許沉積物。
②WHOⅡ型(ISKDC2a，2b)：系膜增殖型腎小球腎炎，病變局限于系膜區(qū)，表現為程度不等的系膜細胞和基質增多，系膜區(qū)免疫沉積物陽性，僅有輕度節(jié)段性系膜增生者為2a型，系膜和系膜細胞增生為2b型。本型多表現為輕度血尿或蛋白尿，很少發(fā)生腎功能不全。
③WHOⅢ型(ISKDC3a，3b和4a)：局灶節(jié)段增殖型腎小球腎炎，部分腎小球存在急性或慢性病變，如節(jié)段性細胞增生、細胞壞死、內皮細胞增生、纖維素樣壞死、白細胞浸潤、透明血栓、系膜區(qū)和毛細血管壁見IgG、IgA、Clq、C3、C4、白細胞介素等沉積。約半數以上腎小球正常。臨床上可表現為蛋白尿、血尿，高血壓和輕度腎功能不全，亦可為腎病綜合征。ISKDCAa指50%以上腎小球受累。
④WHOⅣ型(ISKDC5a，5b)：彌漫增生性腎炎、狼瘡腎炎中半數以上是本型，病變廣泛且嚴重，幾乎全部腎小球受累，呈活動性毛細血管內增殖性改變，中性粒細胞滲出，纖維素樣壞死;毛細血管壁顯著增厚，管壁內透明血栓;壞死節(jié)段常見細胞性新月體;嚴重病例呈彌漫性壞死和新月體性腎炎，部分病例呈不同程度腎小球硬化。免疫熒光見所有腎小球、腎小管、包氏囊及球外毛細血管基底膜有各種免疫球蛋白，補體沉積，尤其是內皮下沉積明顯，呈“滿堂亮”現象。不規(guī)則大塊內皮下沉積物使光鏡下見毛細血管襻僵硬，毛細血管基底膜增厚呈“白金耳”現象(wire loops)。本型還存在嚴重的小管間質病變，顯著的單核細胞浸潤，壞死性血管炎。臨床上本型患兒多為重癥、血尿、蛋白尿、高血壓、腎病綜合征、腎功能不全，如不給予積極治療，易進展為終末期腎功能衰竭。
⑤WHOⅤ型(ISKDC6)：膜性腎病，病變似特發(fā)性膜性腎病，表現為毛細血管襻的彌漫性增厚，后期基底膜增厚呈釘突樣表現，但不同的是同時也見一定程度系膜與內皮細胞增生及系膜基質擴張。本型可進一步分為Ⅴa型：與原發(fā)性膜性腎病極似，細胞增生、浸潤不明顯;Ⅴb型：伴彌漫性系膜病變;Ⅴc型：伴局灶節(jié)段性細胞增生，浸潤與硬化;Ⅴd型：伴彌漫增生性病變或新月體形成。a、b亞型較c、d亞型預后好，表明附加病變影響預后。
⑥WHOⅥ型：腎小球硬化型，此型與其他腎小球疾病晚期硬化相似，常伴隨以上各型腎小球病變，如局灶節(jié)段或彌漫增殖性病變。部分人表現為單純腎小球硬化。狼瘡腎炎可以發(fā)生病理類型轉化，如局灶增殖轉化為彌漫性增殖，膜性腎炎轉化為局灶節(jié)段增殖或彌漫增殖，系膜增殖可轉變?yōu)榫衷罟?jié)段增殖等。
(2)腎小管及間質病變：狼瘡腎炎中約50%～70%有腎小管間質病變，常見于彌漫增殖型，也見于局灶型，少見于膜型腎炎，罕見于系膜增生型。病變以小管萎縮，小管基底膜增厚，電子致密物沉積于小管基底膜及間質，嚴重者出現小管壞死。
(3)腎小血管病變：常見以下幾種類型：
①高血壓引起的血管病變常見。
②小葉間動脈及出入球小動脈呈內皮細胞腫脹、破壞，血管內血栓，IgG、C3沉積于血管壁，無炎癥反應。
③壞死性小血管炎，抗中性粒細胞質抗體(ANCA)陽性。
④腎臟血栓微血管病(renal thrombotic microangiopathy)，在無壞死的基礎上出現腎小動脈及間質毛細血管血栓，繼而發(fā)展為腎小球硬化。
(4)活動性與慢性病變的判斷：腎活檢后可用半定量積分子方法評定病變情況，指導治療。
①公認的活動性指標：有活動性病變者主張積極給予皮質激素，免疫抑制劑治療。如：
A.腎小球節(jié)段性壞死。
B.腎小球細胞明顯增生。
C.基底膜鐵絲圈樣改變。
D.內皮下及系膜區(qū)較多電子致密物沉積、核碎片及蘇木素小體。
E.細胞新月體。
F.腎小血管病變。
G.間質廣泛水腫及單核細胞浸潤。
②慢性病變的證據：如腎小球硬化、纖維新月體、腎小管萎縮、腎間質纖維化、腎小囊粘連、腎小血管硬化。成年病人的資料認為這些慢性化指標，對預后的價值，就Ⅳ型病變而言有用，其五年存活率明顯降低，重復腎活體組織檢查動態(tài)觀察意義更大。
(5)Pirani積分法：
①活動性病變：
A.毛細血管內增殖：
(1 )<25%的腎小球受累;
(2 )25%～50%的腎小球受累;
(3 )>50%的腎小球受累。
B.白細胞滲出：
(1 )輕度;
(2 )中度;
(3 )重度。
C.核崩解及纖維素樣壞死：
(1 )<25%的腎小球受累;
(2 )25%～50%的腎小球受累;
(3 )>50%的腎小球受累。
D.細胞性新月體：
(1 )<25%的腎小球受累;
(2 )25%～50%的腎小球受累;
(3 )>50%的腎小球受累。
E.白金耳及透明血栓：
(1 )少量;
(2 )中等;
(3 )重度。
②瘢痕性病變：
A.腎小球硬化：
(1 )<25%的腎小球受累;
(2 )25%～50%的腎小球受累;
(3 )>50%的腎小球受累。
B.纖維性新月體：
(1 )25%～50%腎小球受累;
(2 )25%～50%的腎小球受累;
(3 )>50%的腎小球受累。
C.腎小管萎縮：
(1 )輕度;
(2 )中度;
(3 )重度。
D.間質纖維化：
(1 )輕度;
(2 )中度;
(3 )重度。