糖尿病性視網(wǎng)膜病變

(一)發(fā)病原因
糖尿病患者主要是胰島素激素及細(xì)胞代謝異常，引起眼組織、神經(jīng)及血管微循環(huán)改變，造成眼的營(yíng)養(yǎng)和視功能的損壞。微血管是指介于微小動(dòng)脈和微小靜脈之間，管腔小于100～150μm的微小血管及毛細(xì)血管網(wǎng)，是組織和血液進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所。由于糖尿病患者血液成分的改變，而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，使血-視網(wǎng)膜屏障受損。視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞色素上皮細(xì)胞間的聯(lián)合被破壞，造成小血管的滲漏。糖尿病患者微血管病變主要的發(fā)生在視網(wǎng)膜及腎臟，是致盲、腎功能衰竭及死亡的主要原因。
1.毛細(xì)血管基底膜增厚 當(dāng)糖尿病患者血糖控制不良時(shí)，大量糖滲入基底膜形成大分子多糖，使基底膜加厚，蛋白聯(lián)結(jié)鍵斷裂，基底膜結(jié)構(gòu)松散多孔隙，因之血漿中蛋白質(zhì)等容易漏出血管壁，纖維蛋白等沉積于血管壁中。引起微血管囊樣擴(kuò)張。早期這種功能改變是可逆的，若病情持續(xù)發(fā)展，血管壁受損，微血管基底膜增厚，造成血管徑變細(xì)，血流緩慢，易致血栓形成。毛細(xì)血管周細(xì)胞喪失、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和脫落。血栓使小血管和毛細(xì)血管發(fā)生閉塞。而致新生血管形成。同時(shí)糖尿病患者視網(wǎng)膜血管脆性改變易發(fā)生滲漏或出血。若新生血管破裂，可發(fā)生玻璃體出血、出血性青光眼。
2.組織缺氧 高血糖引起紅細(xì)胞中糖化血紅蛋白增加，帶氧血紅蛋白分離困難，紅細(xì)胞的可塑性降低，引起組織缺氧，微血管擴(kuò)張。微血管壁增厚，對(duì)輸送氧和營(yíng)養(yǎng)物供給組織細(xì)胞不利。組織供氧不但取決于血液流量，而且與紅細(xì)胞與血紅蛋白有關(guān)。紅細(xì)胞的2，3-二磷酸甘油酯(2，3-DPG)與血紅蛋白(Hb)結(jié)合，降低Hb對(duì)氧的親和力，使氧易于解離。當(dāng)血糖升高時(shí)，紅細(xì)胞中產(chǎn)生過(guò)多的糖基化血紅蛋白(HbAlc)，阻止2，3-DPG與Hb結(jié)合，于是Hb對(duì)氧的親和力增強(qiáng)，使氧不易解離導(dǎo)致組織缺氧。由于組織缺氧、血管擴(kuò)張、滲透性增加，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹分離，外皮細(xì)胞消失，引起血-視網(wǎng)膜屏障崩解以及管壁的溶纖維蛋白功能下降，血中之纖維蛋白原水平升高，紅細(xì)胞凝集作用增強(qiáng)。引起血栓形成，可使血管堵塞，血流停滯，組織缺氧。
3.血流動(dòng)力學(xué)改變 糖尿病患者紅細(xì)胞被糖基化，使其變形能力減低，使紅細(xì)胞不能順利通過(guò)毛細(xì)血管腔。紅細(xì)胞糖基化及血漿蛋白成分的改變導(dǎo)致糖尿病患者血液黏度增高，血漿內(nèi)活性物質(zhì)減少，正常紅細(xì)胞在通過(guò)小毛細(xì)血管時(shí)需要變形才能穿過(guò)，而糖尿病患者的紅細(xì)胞硬度由于糖酵解而增加，變形能力減退影響其通過(guò)，并可損傷毛細(xì)血管壁。切應(yīng)力與血液黏度密切相關(guān)，高切應(yīng)力可使血管壁發(fā)生一些重要變化，內(nèi)皮細(xì)胞變形并拉長(zhǎng)，最后消失，因而使管壁對(duì)蛋白質(zhì)和其他物質(zhì)的滲透性增高。微血管病變的早期現(xiàn)象是，微血管動(dòng)力學(xué)變異導(dǎo)致毛細(xì)血管壓力增高，隨后血漿蛋白外滲增多。蛋白質(zhì)從血管內(nèi)漏出到視網(wǎng)膜深、淺層分別形成硬性滲出和軟性滲出。纖維蛋白也進(jìn)入并沉積在血管壁內(nèi)，轉(zhuǎn)變?yōu)椴灰捉到獾奶腔a(chǎn)物而影響血管的彈性。血管彈性正常時(shí)，才能使小動(dòng)脈不斷地改變其口徑來(lái)控制腔內(nèi)壓力，血管彈性不良則失去對(duì)血流的控制，使血流量較大的黃斑部發(fā)生水腫。黃斑水腫常是糖尿病患者失明的主要原因。在血流自身調(diào)節(jié)功能不全的情況下，全身血壓的改變將增加視網(wǎng)膜血管的灌注壓，使已受損傷的血管滲出增強(qiáng)，同時(shí)也增加了對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞層的切應(yīng)力。所以高血壓可促進(jìn)糖尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)生和發(fā)展。
4.遺傳因素 關(guān)于糖尿病眼并發(fā)癥遺傳素質(zhì)的研究從三方面著手：①是孿生子;②是系譜分析;③是遺傳標(biāo)志。孿生子調(diào)查結(jié)果顯示，在37對(duì)非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)和31對(duì)胰島素依賴型糖尿病(IDDM)的單卵雙生子中，分別有35對(duì)和21對(duì)患有程度相似的視網(wǎng)膜病。在兩個(gè)IDDM系譜調(diào)查中，先證者患腎病的同胞中83%有腎損害，先證者無(wú)腎病的患者則僅有13%患腎病;以上發(fā)現(xiàn)支持糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病與遺傳因素有關(guān)，但必須強(qiáng)調(diào)不可排除外環(huán)境因素。家庭的營(yíng)養(yǎng)模式，特別是碳水化合物攝入的差異等?？傊?，糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎病可能是由多種遺傳因素引起的多基因疾病。
(二)發(fā)病機(jī)制
糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制至今仍未完全明了。糖尿病性視網(wǎng)膜病變有5個(gè)基本病理過(guò)程：①視網(wǎng)膜毛細(xì)血管微動(dòng)脈瘤形成;②血管滲透性增加;③血管閉塞;④新生血管和纖維組織增生;⑤纖維血管膜收縮。某個(gè)糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的臨床征象取決于這5個(gè)過(guò)程的相對(duì)表現(xiàn)。
微動(dòng)脈瘤雖然也可在其他疾病(如視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、特發(fā)性視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張等)中見(jiàn)到，但它仍是糖尿病性視網(wǎng)膜病變的特征性表現(xiàn)，是該病最早的可靠特征。在組織學(xué)上，微動(dòng)脈瘤最初表現(xiàn)為視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞喪失，管壁變薄，無(wú)細(xì)胞血管發(fā)育和囊性外突。隨后出現(xiàn)細(xì)胞增長(zhǎng)，基底膜增厚，包繞微動(dòng)脈瘤，瘤腔內(nèi)逐漸聚集纖維素和細(xì)胞，聚積量多可使瘤腔閉塞。隨著病情發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)血管擴(kuò)張，這可能是由于代謝需要的循環(huán)自我調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂，是一種可逆的微循環(huán)功能性改變。但由于組織缺血缺氧的程度不斷加重，自動(dòng)調(diào)節(jié)失代償，毛細(xì)血管發(fā)生器質(zhì)性損害，滲透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，血漿物質(zhì)滲漏入視網(wǎng)膜，發(fā)生視網(wǎng)膜水腫和硬性滲出。外叢狀層在水腫時(shí)最為明顯，其他各層以神經(jīng)軸突和廣泛的細(xì)胞成分為主，故含水較少。黃斑部視網(wǎng)膜有較多放射狀排列的Henle纖維，也常有水腫。硬性滲出則是血管滲漏的液體和脂質(zhì)沉積于外叢狀層，液體成分逐漸吸收后遺留的蠟黃色斑塊。此外，在內(nèi)核層或外叢狀層內(nèi)常有毛細(xì)血管和微動(dòng)脈瘤破裂而出血。當(dāng)視網(wǎng)膜病變更嚴(yán)重時(shí)，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉塞，導(dǎo)致神經(jīng)纖維層的灶性梗死，成為白色絮狀的軟性滲出。當(dāng)毛細(xì)血管閉塞逐漸廣泛時(shí)，也可見(jiàn)到許多暗紅色點(diǎn)狀出血和(或)視網(wǎng)膜靜脈節(jié)段性擴(kuò)張(靜脈珠)。隨著血管損害不斷加劇，視網(wǎng)膜缺血缺氧更加嚴(yán)重，誘發(fā)新生血管生長(zhǎng)。新生血管可從靜脈發(fā)起，或源于一簇細(xì)小的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常。新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞有窗樣改變，并且細(xì)胞間沒(méi)有緊密連接，故眼底熒光血管造影時(shí)有特征性的大量迅速的熒光滲漏。新生血管最早出現(xiàn)在后極部，尤其是視盤上，推測(cè)與視盤上缺乏真正的內(nèi)界膜限制有關(guān)。典型的新生血管常伴有一個(gè)增生和退化環(huán)。新生血管早期是裸露的，后來(lái)，半透明的纖維組織常在附近出現(xiàn)，隨著新生血管出現(xiàn)退化而變得不透明。長(zhǎng)期存在的新生血管可逐漸發(fā)生退型性變，最后自行萎縮。纖維增殖通常集中于視盤上或附近，纖維膜大量增殖并發(fā)生收縮時(shí)，產(chǎn)生正切牽引導(dǎo)致黃斑向鼻側(cè)視盤移位，應(yīng)力的牽扯常導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離，若牽引作用于新生血管，常導(dǎo)致玻璃體出血。本病一直被認(rèn)為是源于視網(wǎng)膜血管，尤其是微血管系統(tǒng)的損害。早期病理改變?yōu)檫x擇性的毛細(xì)血管周細(xì)胞喪失、微血管瘤和毛細(xì)血管基底膜增厚等。其中周細(xì)胞病變機(jī)理是最為重要的，長(zhǎng)期慢性的高血糖是其發(fā)病的基礎(chǔ)，并受到血液內(nèi)分泌和眼局部等因素的影響。
1.糖代謝因素 糖尿病的代謝機(jī)制紊亂是產(chǎn)生糖尿病性視網(wǎng)膜病變的根本原因。血糖升高引起一系列復(fù)雜的病理生理改變。
(1)糖酵解過(guò)程紊亂：高血糖時(shí)，正常糖酵解過(guò)程受阻，糖不能經(jīng)正常途徑分解，激活山梨醇通路。醛糖還原酶可促使高濃度葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，然后再被山梨醇脫氫酶轉(zhuǎn)為果糖，并使半乳糖轉(zhuǎn)化為衛(wèi)茅醇。由于山梨醇和衛(wèi)茅醇在細(xì)胞內(nèi)很少進(jìn)一步發(fā)生代謝，并因其極性而難于透出細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)濃度增大致滲透壓升高，水滲入細(xì)胞引起電解質(zhì)失衡和代謝紊亂。視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞在糖尿病患者發(fā)生的選擇性喪失，與周細(xì)胞內(nèi)含有較多的醛糖還原酶有關(guān)。
(2)脂代謝異常：肌醇是肌醇磷脂的前體，高血糖可通過(guò)抑制周細(xì)胞對(duì)肌醇的攝取和合成導(dǎo)致周細(xì)胞內(nèi)肌醇含量降低，造成肌醇磷脂前體的減少和代謝異常，其肌醇磷脂產(chǎn)物三磷酸肌醇和二酰甘油水平降低。后二者作為第二信使，其調(diào)控細(xì)胞增殖的功能也發(fā)生紊亂，DNA合成受到抑制，周細(xì)胞增殖活力下降。
(3)誘導(dǎo)周細(xì)胞凋亡：肌醇磷脂代謝異常只能解釋周細(xì)胞增殖活力降低，尚不能說(shuō)明為什么周細(xì)胞在糖尿病早期選擇性衰亡。細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)為此開辟了新的途徑。研究已證明，Bcl-2是一種癌基因，若Bcl-2的表達(dá)受到抑制，細(xì)胞就進(jìn)入了凋亡程序。用牛視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞作為模型，人為地模擬體內(nèi)血糖波動(dòng)。結(jié)果表明，在血糖水平波動(dòng)條件下，周細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)幾乎降至零，而在相同條件下，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞Bcl-2基因表達(dá)水平正常。Bcl-2表達(dá)抑制的周細(xì)胞易進(jìn)入凋亡程序。
(4)非酶糖基化：在高血糖時(shí)，蛋白質(zhì)和DNA發(fā)生非酶糖基化，有可能改變酶活性和DNA的完整性。蛋白質(zhì)交連過(guò)多，成為非常穩(wěn)定的糖基化終末產(chǎn)物，蛋白質(zhì)的生物活性發(fā)生改變，影響了酶和細(xì)胞的功能。胺基胍是此過(guò)程的抑制劑，能抑制糖基化終末產(chǎn)物的形成。有人對(duì)糖尿病兔給予胺基胍進(jìn)行藥物治療，發(fā)現(xiàn)能糾正糖尿病誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血流和通透性增加，抑制視網(wǎng)膜無(wú)細(xì)胞毛細(xì)血管和其他微血管損傷的發(fā)展。但最近又發(fā)現(xiàn)胺基胍能抑制血管活性物質(zhì)和含氮氧化物的產(chǎn)生，因而認(rèn)為胺基胍的治療作用可能不僅僅是抑制糖基化終末產(chǎn)物的合成。
2.血液因素 糖尿病患者血液黏度增高，血流減慢和組織供氧減少是其視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的重要因素。糖尿病患者血小板聚集黏附作用增強(qiáng)。血小板黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞促使血栓素A2的生成，使血管收縮并進(jìn)一步使血小板凝集，這些可能是導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞的重要因素;糖尿病患者紅細(xì)胞凝集性增高和變形能力下降，不易穿過(guò)管徑細(xì)小的毛細(xì)血管，加上血漿蛋白，如纖維蛋白原和a2球蛋白等含量升高，使血液黏稠度進(jìn)一步加大，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，管腔堵塞，易致微血栓形成;糖尿病微血管內(nèi)皮損害，血管通透性增加，血漿外滲，血液濃縮，血流速度緩慢，供氧減少。以上諸因素都可能造成視網(wǎng)膜組織缺血缺氧，是糖尿病視網(wǎng)膜發(fā)生病變的重要因素。
3.激素因素 幼年起病的糖尿病患者，血中生長(zhǎng)激素的濃度比正常對(duì)照組多3倍;在生長(zhǎng)激素缺乏的侏儒糖尿病患者中，糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率極低;女性糖尿病患者產(chǎn)后發(fā)生出血性腦垂體壞死后，嚴(yán)重的糖尿病性視網(wǎng)膜病變病情可發(fā)生逆轉(zhuǎn);完全或接近完全的腺垂體功能抑制(放射治療或垂體摘除)能較快地改善糖尿病性視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度。據(jù)認(rèn)為，生長(zhǎng)激素分泌增高可抑制糖代謝，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)山梨醇積聚，增加糖尿病血管中糖蛋白和黏多糖的沉積并加速血管硬化，促進(jìn)視網(wǎng)膜血管微血栓形成引起視網(wǎng)膜病變。
4.新生血管生長(zhǎng)因子 糖尿病性視網(wǎng)膜病變的新生血管增生，被認(rèn)為是由于組織缺氧所誘導(dǎo)的一種代謝機(jī)制。視網(wǎng)膜缺血可觸發(fā)正常視網(wǎng)膜血管發(fā)育時(shí)那種血管生長(zhǎng)反應(yīng)機(jī)制，導(dǎo)致病理性的新生血管生長(zhǎng);視網(wǎng)膜新生血管常起于毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)的邊緣，因而認(rèn)為缺血區(qū)有新生血管生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，這是糖尿病性視網(wǎng)膜病變新生血管生長(zhǎng)的重要機(jī)制;視網(wǎng)膜組織有血管生長(zhǎng)因子的受體，故“血漿源性”血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子也可促使視網(wǎng)膜新生血管的形成。實(shí)驗(yàn)研究表明，糖尿病時(shí)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性增加，血管滲漏，滲漏液中即含有“血漿源性”血管生長(zhǎng)因子，因而促進(jìn)新生血管生長(zhǎng)。
5.其他有關(guān)因素
(1)血管緊張素Ⅱ：視網(wǎng)膜血管內(nèi)有血管緊張素Ⅱ受體，提示血管緊張素Ⅱ參與控制視網(wǎng)膜供血。糖尿病患者血漿中腎素原水平高，并與視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者玻璃體液腎素原明顯比非糖尿病患者高，推測(cè)糖尿病患者眼內(nèi)血管緊張素Ⅱ生成多與其增殖性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病有關(guān)。
(2)氧自由基：糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者血清脂質(zhì)過(guò)氧化物含量明顯增高，超氧化物歧化酶(SOD)活力明顯下降，說(shuō)明氧自由基損害加重。氧自由基可以損害一些不飽和脂肪酸，使視網(wǎng)膜的盤膜，線粒體膜和內(nèi)層網(wǎng)膜內(nèi)的脂類受到不可逆破壞。膜中磷脂發(fā)生過(guò)氧化，使膜中蛋白質(zhì)、酶和磷脂交連失活，膜的流動(dòng)性、通透性改變，功能受損，甚至導(dǎo)致生物膜溶解和細(xì)胞死亡，促使視網(wǎng)膜病變加重。
(3)遺傳因素：有研究表明，不同類型的糖尿病患者具有不同的遺傳基礎(chǔ)。在免疫遺傳學(xué)的觀察中，不同類型HLA抗原與特定的糖尿病性視網(wǎng)膜病變類型的發(fā)生率有密切的關(guān)系。
總之，糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。其病變表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微循環(huán)對(duì)代謝、內(nèi)分泌及血液循環(huán)損害等因素的反應(yīng)，目前的研究尚不能完全闡明其詳細(xì)機(jī)制，有待進(jìn)一步探索。