地方性克汀病

(一)發(fā)病原因
地方性克汀病的病因已比較明確，是胚胎期和新生兒期嚴(yán)重缺碘的結(jié)果。除缺碘學(xué)說外，還有人提出遺傳問題，自身免疫問題和致甲狀腺腫問題。
1.碘缺乏
(1)地方性甲狀腺腫和地克病流行于缺碘嚴(yán)重地區(qū)。缺碘不嚴(yán)重或新病區(qū)、輕病區(qū)一般沒有地克病。非甲狀腺腫流行區(qū)，至今尚沒有人報(bào)道過有典型的地克病發(fā)生。地克病流行區(qū)，飲水碘含量常<1μg/L，當(dāng)?shù)鼐用癜ǖ丶撞〖暗乜瞬〔∪?4h尿碘常<25μg，甚至接近于零。該病區(qū)甲狀腺腫發(fā)生率多>40%，男女患病率接近，而且成年結(jié)節(jié)型甲狀腺腫較多。以上說明缺碘嚴(yán)重地區(qū)，流行時(shí)間較長及老病區(qū)才出現(xiàn)地克病。有個(gè)別嚴(yán)重地甲病流行區(qū)，沒有或很少地克病，原因待查。
(2)地克病常有不同程度的甲狀腺腫大。國外統(tǒng)計(jì)約占50%～85%，國內(nèi)貴州省河壩鄉(xiāng)地克病病人有甲狀腺腫大者占30%，河北省承德市郊區(qū)占40%，內(nèi)蒙古赤峰縣徐家窩鋪村占29%。此外，地克病病人的母親有甲狀腺腫也很多，承德市近郊調(diào)查結(jié)果，母親患甲狀腺腫率為71%，這些都能說明地克病與地方性甲狀腺腫的關(guān)系密切。
(3)地克病病人碘代謝基本上與地甲病病人相同，但前者程度較嚴(yán)重而已，如尿碘均低，甲狀腺攝131Ⅰ率呈“碘饑餓曲線”，甲狀腺對(duì)131Ⅰ的清除率均增高，而血清T4可維持或降低(地克病者下降更明顯)。TSH正?；蛏?地克病升高更明顯)，而T3可維持正?；蛴写鷥斝陨?。
(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，用缺碘飼料喂養(yǎng)妊娠動(dòng)物，出生后的幼小動(dòng)物可出現(xiàn)腦生長發(fā)育滯后等類似人類地克病表現(xiàn)。
1976年Hay等在大鼠實(shí)驗(yàn)研究中，他觀察了母體碘缺乏時(shí)對(duì)子宮內(nèi)胎鼠大腦發(fā)育的影響，缺碘動(dòng)物大腦重量低，腦細(xì)胞明顯縮小，且血清T3含量亦低，有甲狀腺功能低下表現(xiàn)。
近年來國內(nèi)許多學(xué)者從事動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，他們已在大鼠、小鼠中較成功地復(fù)制出低碘性地克病動(dòng)物模型，觀察到腦發(fā)育滯后，動(dòng)物學(xué)習(xí)能力低下，生長發(fā)育明顯障礙，而且垂體，甲狀腺系統(tǒng)也有明顯的甲低改變。
(5)凡是地方性甲狀腺腫流行區(qū)用碘鹽進(jìn)行防治，地克病也隨之消失，即不會(huì)出現(xiàn)新的地克病。如歐洲阿爾卑斯山區(qū)的瑞士、德國、奧地利等，幾十年前是嚴(yán)重地克病區(qū)，經(jīng)過數(shù)十年的碘鹽防治，已無新的地克病病人發(fā)生。國內(nèi)承德市郊區(qū)在未供應(yīng)碘鹽前，幾個(gè)村的地克病患病率為2%，自1962年供應(yīng)碘鹽后，1975年復(fù)查時(shí)未發(fā)現(xiàn)新的地克病病人。貴州省河壩鄉(xiāng)防治前(1979)嬰兒甲低檢出為40.5%，用1∶5000碘鹽防治后第1年(1980)即降至7.8%，第2年下降至1.4%，第3年，第5年已無甲低嬰兒出生。
上述說明，地克病基本病因是環(huán)境中碘缺乏。
2.遺傳因素 地克病有家庭多發(fā)傾向，國內(nèi)外均有大量資料報(bào)道。山西省寧武縣某病區(qū)曾調(diào)查218例克汀病病人家屬的克汀病史情況，家屬中無克汀病者127例(59.9%)，父親有克汀病者3例(1.5%)，母親有克汀病者23例(10.9%)，父母均有克汀病者1例(0.5%)，兄弟姐妹有克汀病者59例(27.6%)，家屬中有克汀病者總共占40.5%。其中有一村6名母親有智力缺陷，每人生2～3名克汀病患兒。但上述情況不能認(rèn)為地克病是遺傳性疾病，因?yàn)檫z傳以外的先天后天因素在一家族中也有相似現(xiàn)象。1938年Wagner-Jaurig對(duì)瑞士一對(duì)年輕夫婦觀察20年，在未遷入地甲病區(qū)前生育6個(gè)正常兒女，遷入病區(qū)后又生4個(gè)典型克汀病孩子，最后一次懷孕時(shí)，由于接受了甲狀腺片預(yù)防治療，生了一個(gè)健康男孩。新疆某病區(qū)有一家庭，1964年(即未用碘鹽預(yù)防前)所生3個(gè)孩子全是克汀病，用碘鹽預(yù)防后，又生4個(gè)孩子均發(fā)育正常。說明遺傳因素在上述兩個(gè)家庭中不是主要因素。
近年來，國內(nèi)對(duì)地克病的遺傳做了多方面研究，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病不符合單基因顯性或隱性的遺傳規(guī)律，也沒有發(fā)現(xiàn)染色體數(shù)目或形態(tài)的異常，總之，這一問題有待進(jìn)一步研究。
3.自身免疫問題 地克病是否存在自身免疫因素，目前得到的研究資料是否定的。巴西(26例)，剛果(金)Uele地區(qū)(11例)，新幾內(nèi)亞(10例)克汀病患兒母親等用鞣酸血凝法檢查病人及少數(shù)家屬的甲狀腺球蛋白抗體，均屬陰性。甘肅寧夏地區(qū)對(duì)11例病人檢查血清球蛋白結(jié)果均系正常。此外嚴(yán)重克汀病病人?？梢姷郊谞钕傥s病變，在甲狀腺掃描時(shí)可見到不均勻麻點(diǎn)狀分布，有人提到是否與自身免疫有關(guān)。現(xiàn)在已知的抗甲狀腺自家免疫抗體。除TGAb與TMAb外，尚有誘發(fā)Graves病的TSAb(甲狀腺刺激素抗體)，TSAb又可分為甲狀腺生長刺激抗體與甲狀腺功能刺激抗體，它們可以分別造成單純性甲狀腺腫大或單純性甲狀腺功能亢進(jìn)。近年Doniach提出有一種甲狀腺生長抑制抗體，可能某些甲狀腺萎縮的克汀病病人系由這種抗體誘發(fā)所致。尤其是黏腫型地克病的甲狀腺萎縮是否與此有關(guān)值得研究。
4.致甲狀腺腫物質(zhì) 致甲狀腺腫物質(zhì)很多，但比較明顯的是木薯，Delange等在剛果(金)3個(gè)農(nóng)村對(duì)9993名居民做調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)村莊Ubangi與其他兩個(gè)村莊，居民24h尿碘平均值相近(各為16.15μg，20μg)，但此村甲狀腺腫大率高77%(其他兩個(gè)村各為13%和2%)，且有克汀病，其患病率為4.7%(其他兩個(gè)村均無)，探討其原因是因?yàn)閁bangi村所食的木薯含有葡萄糖苷，在體內(nèi)酶的作用下可形成硫氰化合物之故。
(二)發(fā)病機(jī)制
地克病的發(fā)病機(jī)制可能與兩個(gè)因素有關(guān)：甲狀腺激素合成不足和碘離子缺乏的直接獨(dú)立作用。
1.甲狀腺激素合成不足
甲狀腺激素對(duì)體格發(fā)育(包括骨發(fā)育、性發(fā)育)的作用已被公認(rèn)，然而甲狀腺激素與腦發(fā)育的關(guān)系一直是地克病發(fā)病機(jī)制討論的熱點(diǎn)。
Dobbing指出人腦的生長突發(fā)期有兩個(gè)主要時(shí)期：第1期為神經(jīng)細(xì)胞的增殖期，約開始于妊娠12～18周，于妊娠中期完成。該期對(duì)外環(huán)境因素如：放射性照射、母親感染等極為敏感。第2期是腦發(fā)育最主要時(shí)期，表現(xiàn)為腦細(xì)胞分化、遷移、髓化、樹突發(fā)育、突觸發(fā)育、神經(jīng)聯(lián)系的建立及膠質(zhì)細(xì)胞的增殖。這一時(shí)期開始于妊娠中期，出生前后其發(fā)育達(dá)到高峰，并持續(xù)到出生后的一段時(shí)間。這一時(shí)期可能持續(xù)到生后2歲，其中生后的前6個(gè)月為生后腦發(fā)育的最關(guān)鍵時(shí)刻，大約5/6的腦發(fā)育是在生后完成的。第2期對(duì)營養(yǎng)因素及激素的缺乏(包括甲減)極為敏感。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，甲狀腺激素對(duì)腦發(fā)育的影響有一定的時(shí)間性，在這個(gè)時(shí)間段內(nèi)，甲減會(huì)造成腦發(fā)育落后，一旦過了這個(gè)時(shí)間段再補(bǔ)充甲狀腺激素，腦發(fā)育障礙也不能糾正(不可逆)，故這個(gè)限定的時(shí)間段又叫腦發(fā)育的臨界期(critical period)。腦發(fā)育是嚴(yán)格按一定的順序協(xié)調(diào)不紊地進(jìn)行，甲狀腺激素被認(rèn)為是終止神經(jīng)細(xì)胞增殖和刺激分化的“計(jì)時(shí)鐘”。在臨界期內(nèi)，甲狀腺激素對(duì)于促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化和遷移、神經(jīng)元微管的發(fā)育、軸突的延伸、樹突的分支和樹突棘的發(fā)育、突觸的發(fā)育及神經(jīng)聯(lián)系的建立、軸突的髓鞘化、神經(jīng)介質(zhì)的合成(可能影響神經(jīng)介質(zhì)合成酶的合成，酶活性，介質(zhì)受體的代謝)，一些特定神經(jīng)元的發(fā)育(膽堿能、腎上腺素能和GABA能神經(jīng)系統(tǒng))等都是必需的激素。
Nunez注意到，甲減時(shí)由于突觸形成減少而使腦細(xì)胞死亡增加，腦細(xì)胞數(shù)目和體積均減少。Patel認(rèn)為甲狀腺激素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵作用在于促進(jìn)其遷移和分化，而以神經(jīng)元的增殖影響較小。在臨界期內(nèi)，對(duì)甲狀腺激素敏感的神經(jīng)細(xì)胞遷移時(shí)表面識(shí)別因子的表達(dá)，因甲狀腺素不足而受影響。各種細(xì)胞成熟不同步，以及神經(jīng)元之間的時(shí)空關(guān)系發(fā)生異常，導(dǎo)致異常神經(jīng)通路或神經(jīng)細(xì)胞的曠置。神經(jīng)細(xì)胞因失去相互營養(yǎng)支配作用而死亡，因此腦細(xì)胞構(gòu)成異常和錯(cuò)誤通路是臨界期甲狀腺激素不足造成腦不可逆損傷的機(jī)制之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)最引人入勝的特征就是各種神經(jīng)元之間復(fù)雜而又精確的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，它是完成各種行為的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。現(xiàn)代心理學(xué)認(rèn)為智力活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)是與腦組織中樹突、樹突棘、突觸及神經(jīng)聯(lián)系的發(fā)育水平有關(guān)。
Oppenheimer首先證實(shí)T3與核受體結(jié)合后才發(fā)揮激素的作用，T3是甲狀腺激素的主要活性形式。周圍組織細(xì)胞核受體上的T3，主要來自血漿中T3。Larson則發(fā)現(xiàn)，腦細(xì)胞與周圍組織有區(qū)別，其核受體結(jié)合的T3主要來自血漿T4，T4進(jìn)入腦細(xì)胞，經(jīng)脫碘酶(Ⅱ型)轉(zhuǎn)變?yōu)門3后再與T3受體(T3R)結(jié)合而發(fā)揮作用。缺碘時(shí)甲狀腺軸系最先受累的就是T4下降，但T3正常。因此T3正常則周圍組織受影響不大，T4下降將直接影響腦發(fā)育和腦功能。盡管缺碘時(shí)，Ⅱ型脫碘酶的活性會(huì)代償性提高，但長期甲減，Ⅱ型脫碘酶代償衰竭，酶活性下降，甚至腦細(xì)胞T3R也減少，因此低T4與腦發(fā)育落后有直接關(guān)系。目前認(rèn)為甲狀腺激素的作用是通過T3R介導(dǎo)的，T3與T3R結(jié)合形成復(fù)合體，T3R被活化，由非DNA結(jié)合型轉(zhuǎn)變?yōu)镈NA結(jié)合型。爾后再與某些特定的基因相互作用或相互影響，從而對(duì)特定基因的轉(zhuǎn)錄或相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。T4下降，影響基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個(gè)水平。T3R是細(xì)胞核內(nèi)的非組蛋白，不同神經(jīng)細(xì)胞的含量不一，大腦皮質(zhì)、海馬、杏仁核含量最豐富;下丘腦、丘腦、紋狀體、嗅球次之;小腦和腦干含量最少;而神經(jīng)細(xì)胞中T3R的含量比膠質(zhì)細(xì)胞高2～3倍。因此甲狀腺激素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的作用是通過特異性的核內(nèi)受體T3R而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的。碘缺乏所導(dǎo)致的甲減是地克病的基本發(fā)病機(jī)制，胚胎發(fā)育及嬰幼兒發(fā)育的不同時(shí)期的甲減均可能與地克病的發(fā)病有關(guān)。
(1)胎兒甲減：胎兒甲減是地克病腦發(fā)育落后的主要機(jī)制。目前我們尚無法從人胚發(fā)育過程中獲得直接證據(jù)，驗(yàn)證因碘缺乏而造成的胎兒甲減。有兩個(gè)證據(jù)可以間接提示胎兒甲減的存在：一個(gè)是在重度缺碘地區(qū)的流產(chǎn)胎兒中發(fā)現(xiàn)，胎兒甲減可最早發(fā)生于妊娠的第4個(gè)月，激素性甲減比甲狀腺腫出現(xiàn)要早;另一個(gè)證據(jù)是重病區(qū)胎兒出生時(shí)甲減的發(fā)生率相當(dāng)高，有的高達(dá)10%～30%，這在扎伊爾、印度、坦桑尼亞等病區(qū)獲得了證實(shí)。迄今為止我們還不知道新生兒甲減究竟在多大程度上真實(shí)地反映了胎兒甲減的存在。羊水穿刺可能是發(fā)現(xiàn)胎兒甲減的另一個(gè)途徑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了缺碘所致的胎兒甲減是腦發(fā)育落后的主要原因。Potter在羊的不同妊娠時(shí)間，切除胎羊甲狀腺，其新生羊則呈克汀病樣改變，其中切除甲狀腺的時(shí)間愈早，其腦發(fā)育落后愈嚴(yán)重。Potter又用低碘飼料喂養(yǎng)母羊，孕56天時(shí)，T4下降，70天時(shí)出現(xiàn)甲狀腺腫。出生的仔羊所表現(xiàn)的腦發(fā)育落后與手術(shù)切除甲狀腺的仔羊十分相近，即腦濕重下降;腦DNA和蛋白質(zhì)含量減少;大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)、視區(qū)和海馬細(xì)胞密度增加，小腦外顆粒層增厚，提示細(xì)胞遷移障礙;浦肯野細(xì)胞樹突發(fā)育障礙。作者曾在低碘大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)胎鼠甲減是腦發(fā)育落后的主要機(jī)制，在臨界期內(nèi)補(bǔ)碘或補(bǔ)充甲狀腺激素可預(yù)防其發(fā)生。這都證明了胎兒甲減是腦發(fā)育障礙的主要機(jī)制。
(2)母親甲減：母親甲減在缺碘地區(qū)(特別是黏腫型克汀病占優(yōu)勢(shì)的地區(qū))是常見的。在扎伊爾，母親甲減與黏腫型克汀病存在著獨(dú)特的特異性，故Delange認(rèn)為母親甲減與胎兒神經(jīng)智力發(fā)育障礙有關(guān)。也有人證實(shí)低T4的母親所生兒童的智商要比正常兒童低。母親甲減在多大程度上影響胎兒的腦發(fā)育，目前尚不清楚。Potter對(duì)母羊切除甲狀腺后令其交配，懷孕后對(duì)胎羊的檢查發(fā)現(xiàn)，妊娠早、中期一時(shí)性腦發(fā)育落后，但妊娠后期和出生時(shí)，仔羊的腦發(fā)育與對(duì)照組無差異。這一結(jié)果提示，母親的甲狀腺功能對(duì)維持胎兒腦發(fā)育是必要的，在妊娠早期明顯，在妊娠晚期則影響不大。他還發(fā)現(xiàn)，母羊和胎羊同時(shí)切除甲狀腺，仔羊的腦發(fā)育落后程度比單純低碘出生的仔羊還要嚴(yán)重，這也說明母親甲減對(duì)胎兒的影響。Mano進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)低碘母羊模型在妊娠中期注射一種不含碘但具有甲狀腺激素作用的DIMIT(3，5-二甲基-異丙基-L-甲腺原氨酸)，結(jié)果母羊的甲減得到了糾正，但分娩的仔羊仍呈現(xiàn)同低碘組相同的嚴(yán)重腦發(fā)育落后(DIMIT不能通過胎盤)，這說明母親甲減對(duì)胎兒影響不大。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，母親甲減只在妊娠早期對(duì)胎兒腦發(fā)育有一定影響，其機(jī)制可能是妊娠早期母親的T3、T4可以通過胎盤，而中、晚期則不能，此時(shí)的腦發(fā)育主要依賴于胎兒本身的甲狀腺功能。實(shí)際上正如Escobar所提出的，在胎兒甲狀腺具備功能之前，胎兒腦中就已存在T3R，因此母親的甲狀腺激素可能會(huì)影響胎兒腦發(fā)育。就發(fā)病機(jī)制而言，與胎兒甲減的重要性相比，母親甲減不大可能是地克病發(fā)病的最重要機(jī)制。母親甲減可能在以下方面發(fā)揮作用：
①在胎兒甲狀腺功能形成前，由于母親甲減，母親T3、T4進(jìn)入胎兒體內(nèi)的量不足。
②當(dāng)嚴(yán)重缺碘時(shí)，母親甲狀腺仍具有良好的攝碘能力，處于發(fā)育狀態(tài)的胎兒甲狀腺，在與母親競爭攝取母親血漿的無機(jī)碘時(shí)處于劣勢(shì)，因此會(huì)加劇胎兒甲減和缺碘。
③妊娠婦女由于雌激素水平增高，肝臟甲狀腺激素結(jié)合球蛋白增多，使血漿中總T3、總T4增多，而FT3、FT4下降。缺碘時(shí)，這種改變會(huì)更突出。
④Coutras證實(shí)，正常婦女妊娠期間，腎臟碘清除率增高而使血碘下降。這種生理?xiàng)l件下的內(nèi)源性碘丟失，如同時(shí)伴有碘攝入不足，則會(huì)加劇胎兒的碘缺乏。
⑤哺乳期時(shí)，乳腺具有濃集碘的能力以保證嬰幼兒的碘供應(yīng)。哺乳期母親甲減，必然會(huì)影響通過乳汁向嬰兒的供碘，在扎伊爾病區(qū)發(fā)現(xiàn)嬰兒斷奶后出現(xiàn)甲減。
(3)新生兒甲減：在碘供應(yīng)正常地區(qū)，新生兒甲減發(fā)病率低于0.02%，多為散發(fā)性克汀病。在低碘地區(qū)新生兒甲減的發(fā)病率大大升高，在印度達(dá)4%～15%，扎伊爾10%～30%。近年來，我國在碘鹽中碘濃度不合格的病區(qū)發(fā)現(xiàn)新生兒TSH高值的數(shù)目大大高于非病區(qū)。新生兒甲減無疑會(huì)影響腦發(fā)育，生后2歲以內(nèi)，仍然是腦發(fā)育的臨界期，此時(shí)主要是小腦的發(fā)育，髓鞘化、膠質(zhì)細(xì)胞增殖及神經(jīng)元聯(lián)系的建立。
(4)一過性甲減或亞臨床甲減：這兩種甲減在低碘病區(qū)均有發(fā)現(xiàn)。特別是TSH輕度升高，也會(huì)影響腦組織而出現(xiàn)器官甲減，也可能會(huì)在一定程度上影響腦發(fā)育或腦功能。
2.碘元素的獨(dú)立作用 這是一個(gè)有爭論的觀點(diǎn)。持這種觀點(diǎn)的人認(rèn)為，胎兒的腦發(fā)育主要依賴于胎兒本身的甲狀腺功能，胎兒的甲狀腺功能形成是在妊娠12周以后，因此胎兒前3個(gè)月的腦發(fā)育可能與碘元素有關(guān)。其根據(jù)為：
①非缺碘因素造成胎兒先天性甲減，如散發(fā)性克汀病，其臨床表現(xiàn)與地克病明顯不同，地克病的聾啞和上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷癥狀在散發(fā)性克汀病并不顯著;
②母親整個(gè)妊娠期甲減(非缺碘原因)，其出生的嬰兒不出現(xiàn)典型克汀病，甚至完全正常;
③Corti器的發(fā)育是在妊娠10～18周，恰好在胎兒甲狀腺形成之前;
④Firro和Pharoach都發(fā)現(xiàn)孕前注射碘油比妊娠中期注射更能有效地防止地克病的發(fā)生。
近年來的研究，特別是Escobar證實(shí)，胎兒甲狀腺形成之前，母親T3、T4可以通過胎盤進(jìn)入胎兒，這一發(fā)現(xiàn)改變了傳統(tǒng)的看法，即母親T3、T4不能通過胎盤;但在胎兒形成甲狀腺后，這種通透性下降了。據(jù)最新研究表明，受精卵在植入后第3天就開始接受母親的甲狀腺激素的供應(yīng)。因此胎兒在甲狀腺功能形成之前，主要依賴于母親的T3和T4，即使胎兒甲狀腺功能形成后，仍接受母親的T3和T4，有人發(fā)現(xiàn)出生時(shí)胎兒體內(nèi)的甲狀腺激素有10%來自母親。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證實(shí)內(nèi)耳的發(fā)育也依賴于甲狀腺激素而不是碘元素。因此，Hetzel指出：“沒有證據(jù)表明碘元素對(duì)腦發(fā)育有直接作用”。
因此，普遍認(rèn)為：腦發(fā)育臨界期內(nèi)的甲狀腺激素合成不足是地克病的主要發(fā)病機(jī)制。